施福东发现团队抑制大脑炎症及神经退行的新靶点，开辟神经疾病治疗新路径

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

多发性硬化症（MultipleSclerosis，MS）是一种中枢神经系统（CNS）脱髓鞘疾病。多发性硬化症的发病和进展被认为是在外周和中枢神经系统中依次协调进行的，从而导致神经炎症波动和持续的神经退行性病变。

尽管目前的疾病修正疗法能够抑制脑部新病灶的出现以及疾病复发的频率，但这些药物对于局限性脑部炎症和退化的作用有限，导致疾病仍会持续进展。因此，迫切需要找出导致中枢神经系统炎症和退行性病变持续存在的因素，以期开发出能够阻止多发性硬化症病情发展的新疗法。

2025年11月13日，天津医科大学总医院施福东教授团队（天津医科大学总医院李裕林住院医师、李治国副研究员为论文共同第一作者）

在国际顶尖学术期刊Science上发表了题为：

Targetingformylpeptidereceptor1reducesbraininflammationandneurodegeneration的研究论文。

该研究确定了FPR1信号转导是多发性硬化症（MS）进展的潜在机制，表明了FPR1可作为多发性硬化症的治疗新靶点。研究团队进一步开发了FPR1小分子拮抗剂——T0080，其能够减轻大脑炎症和神经退行性病变，从而缓解多发性硬化症的进展。

在活动性多发性硬化症（MS）中，脑部病变的特征在于存在反应性小胶质细胞增生。反应性小胶质细胞与来自循环系统的巨噬细胞协同作用，在多发性硬化症进展过程中协调组织限制性炎症的发展。持续的先天免疫反应导致进行性组织损伤，并加剧神经退行性变。

在多发性硬化症的慢性阶段，中枢神经系统中的死亡细胞释放危险相关分子模式（DAMP），这些模式被模式识别受体识别，例如甲酰肽受体-1（FPR1），FPR1是一种主要在小胶质细胞和巨噬细胞中表达的G蛋白偶联受体（GPCR）。甲酰肽与FPR1结合会引发强烈的先天免疫反应，从而加剧神经元损伤。此外，FPR1的内源性激动剂——线粒体甲酰肽（mtFP）由受损的线粒体释放，这是神经退行性病变的一个标志。

在这项最新研究中，研究团队发现，在多发性硬化症患者存在脱髓鞘病变的活跃区域，FPR1在中枢神经系统驻留的小胶质细胞和单核细胞来源的中枢神经系统浸润巨噬细胞中均有显著表达。源自受损线粒体的内源性N-甲酰化肽的循环水平与多发性硬化症患者病情进展阶段呈动态相关。

在实验性多发性硬化症（MS）小鼠模型中，研究团队证明了FPR1的激活会启动一种PKC依赖的信号级联反应，从而促使反应性小胶质细胞和巨噬细胞持续释放活性氧（ROS）以及诸如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）之类的炎性细胞因子。随之而来的氧化应激和炎症环境损害了神经轴突，导致轴突逐渐分解。

同时，表达FPR1的小胶质细胞分泌CCL5，以建立炎症微环境，促进中枢神经系统浸润的髓鞘反应性CD4+

T细胞的募集和克隆性扩增。这些T细胞释放了γ干扰素（IFN-γ），形成了一个正反馈回路，通过表达FPR1的小胶质细胞放大髓鞘破坏，并持续引发神经炎症。

为了探究靶向FPR1治疗多发性硬化症的潜力，研究团队使用计算机辅助药物设计等技术，从数百万小分子中筛选并优化出了可穿越血脑屏障的FPR1小分子拮抗剂——T0080，在三种不同的多发性硬化症小鼠模型中，T0080均减轻了外周和中枢神经系统的自身免疫反应，并抑制了小胶质细胞介导的轴突退变。

FPR1及其拮抗剂T0080在多发性硬化症中的作用

总的来说，这些研究结果揭示了FPR1信号转导在维持多发性硬化症及其小鼠模型中加剧神经退行性变的神经炎症方面的作用。这一基于机制的FPR1及其拮抗剂T0080的发现，有望减缓多发性硬化症的进展。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adq1177

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