Carl June最新论文：IL-9信号增强CAR-T细胞治疗实体瘤效果

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，在血液类癌症中取得了显著效果，但对于占据癌症大多数的实体瘤，由于受到实体瘤的免疫抑制性微环境的限制，其治疗效果仍差强人意。

2025年11月21日，CAR-T细胞疗法先驱、宾夕法尼亚大学CarlJune教授在Immunity期刊发表了题为：IL-9signalingredirectsCARTcellfatetowardCD8+memoryandCD4+cyclingstates,enhancingantitumorefficacy的研究论文。

该研究表明，在CAR-T细胞中共表达IL-9受体，能够在抗原压力下重编程CAR-T细胞命运，从而显著增强其对抗实体瘤的疗效。

在这项最新研究中，研究团队证明，通过共表达白介素-9（IL-9）受体赋予CAR-T细胞异位IL-9信号转导，能够在抗原压力下重塑CAR-T细胞命运，从而增强其对实体瘤的抗肿瘤疗效。

在临床前实体瘤模型中，IL-9信号CAR-T细胞表现出更强的扩增、持久性和肿瘤浸润能力，从而在显著低于传统CAR-T细胞疗法的剂量下，实现更优的肿瘤控制效果。

进一步单细胞RNA测序表明，IL-9信号转导在抗原压力下改变了CAR-T细胞的分化方向，使其远离功能障碍，有利于向CD8+T细胞记忆和效应状态的多能性转变，并促进CD4+细胞的增殖状态。

对转录因子通路的分析表明，IL-9介导的STAT1和STAT4的激活可能有助于IL-9信号CAR-T细胞的优越表型，为靶向实体瘤提供了一种有前景的治疗策略。

该研究的核心发现：

整合IL-9信号的工程化CAR-T细胞可增对实体瘤的疗效；

IL-9信号CD4+CAR-T细胞具有增强的Th1和增殖表型；

单细胞分析表明，IL-9可使CD8+T细胞的命运偏离功能障碍状态；

IL-9诱导的STAT1/STAT4激活有助于提高CAR-T细胞的功能。

值得一提的是，Immunity期刊同期发表了来自斯坦福大学医学院AnushaKalbasi团队的题为：IL-9asanaturallyorthogonalcytokinewithoptimalJAK/STATsignalingforengineeredTcelltherapy的研究论文。

细胞因子及其受体，能够精准调控T细胞的功能。利用这一生物学原理在优化抗肿瘤免疫方面具有巨大的潜力。例如，通过给T细胞武装合成的正交IL-9受体（o9R），可使其易于植入并实现有效的抗肿瘤功能。

利用野生型IL-9R表达低以及高剂量IL-9的安全性，该研究表明，与o9R相比，经野生型IL-9R工程改造的T细胞表现出更优的组织浸润性、干性以及抗肿瘤活性。

这些特征与更强的JAK/STAT信号一致，其中包括经典的由IL-12驱动的STAT4以及STAT1/3/5。IL-9RT细胞对近端信号转导的干扰极为敏感，包括基于结构指导的JAK/STAT信号的减弱、增强和再平衡。偏向性的IL-9R突变体表明，STAT1在干细胞样状态和效应状态之间发挥着调节器的作用。

总的来说，该研究确定了IL-9/IL-9R是一对天然正交细胞因子-受体组合，其JAK/STAT信号转导特性对于工程化T细胞疗法而言最为理想。

论文链接：

1.https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(25)00475-3

2.https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(25)00478-9

原标题：《Carl June最新论文：IL-9信号增强CAR-T细胞治疗实体瘤效果》

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