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张二荃团队：调控哺乳动物昼夜节律的分子和神经机制的研究进展

2025-11-24 12:20

来源：澎湃新闻·澎湃号·湃客

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生命科学 Lifescience

“晨兴理荒秽，带月荷锄归。”古人以昼夜为序、顺时而作，正契合了生命体内精密的时间律动——昼夜节律（CircadianRhythm）。昼夜节律广泛存在于生物体中，对睡眠-觉醒循环、内分泌、能量代谢等多种生理功能具有重要的适应意义。昼夜节律的调控涉及分子层面与神经层面的机制，二者通过分子振荡与神经耦合共同维持哺乳动物节律的稳定。从细胞到视交叉上核（SuprachiasmaticNucleus，SCN），再到个体，形成层级递进的调控网络，确保昼夜节律日复一日地精确运行。

近日，北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院张二荃研究员团队受邀在CellPress细胞出版社旗下期刊TrendsinNeurosciences发表综述文章，题为“EvolvingPerspectivesontheMolecularandNeuralFoundationsofMammalianCircadianRhythms”。该文系统梳理了近年来关于哺乳动物昼夜节律的分子和神经调控机制的研究进展，重点讨论了TTFL之外可能存在的调控模式，以及SCN在节律调控中的结构与功能新认识。文章进一步提出了对哺乳动物生物钟系统的进化与功能机制的新思考，为理解节律的多层次调控提供了新的视角。

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目前研究者普遍认为昼夜节律的核心调控机制主要包括转录-翻译反馈环（transcriptional-translationalfeedbackloop，TTFL）以及源自蓝藻的翻译后振荡器（post-translationaloscillator，PTO）。在哺乳动物中，TTFL模型的提出与完善为阐明昼夜节律的分子机制做出了划时代的贡献，BMAL1/CLOCK–PER/CRY等分子组成的TTFL被认为是昼夜节律形成的核心环路[1]。而以蓝细菌KaiC蛋白为核心的PTO是原核生物特有的生物钟机制（仅在试管中添加体外纯化的KaiA/B/C、ATP、Mg2+就能成功重建24小时磷酸化和去磷酸化振荡，其周期长度依赖于KaiC的ATPase活性）[2,3]。然而，真核生物中是否存在类似的PTO机制，仍是领域内长期关注且尚未解决的关键科学问题。

真核生物的ATPase-TTFL耦联计时机制

最新研究发现了一个古老且高度保守的生物钟核心组件——RUVBL2蛋白。RUVBL2在昼夜节律调控中的作用最早是在全基因组siRNA筛选中被发现的[4]。当研究者在人体U2OS细胞中敲低RUVBL2时，细胞会出现节律丧失或振幅降低的现象。关于其对生物钟的调控功能始于RUVBL2参与相位调控的发现[5]。在解析昼夜相位调控机制的过程中，自然化合物虫草素（cordycepin）被发现可显著改变甚至完全反转人和小鼠细胞及组织的昼夜节律相位，且这种相位反转具有时间依赖性。

更丰富的关于RUVBL2核心角色的鉴定，如内源节律性、可牵引性、参与昼夜节律超级复合物等性质表明，RUVBL2确实是一个核心生物钟基因[6]。而于核心时钟基因而言，“周期可塑性”是最重要的标志性特征。基于CRISPR-Cas9的U2OS细胞突变筛选证明RUVBL2能双向调节生物钟周期（RUVBL2突变体能导致细胞和小鼠行为节律出现变长、变短和无节律的表型）[6]。对机制的研究表明，RUVBL2作为一种极其慢速的ATP水解酶，其活性与生物钟周期调控呈线性负相关（在P-loop区域的突变体），该机制与蓝藻的KaiC极为相似。这种依赖ATP酶活性的计时机制，在从低等到高等真核生物（如果蝇、拟南芥和粗糙脉孢菌）中均高度保守，提示其可能是远古生物钟的进化产物（PTO中的KaiC真核同源物）。

尤为重要的是，RUVBL2被发现能与各真核生物TTFL的核心组件相互作用。这表明它可能作为桥梁，将古老的PTO样计时机制与TTFL系统相耦合，共同驱动生物钟运转（图1）。该研究突破了传统上以TTFL为唯一的真核生物钟范式，提出了“ATPase-TTFL的耦联计时机制”的新理论框架，为生物钟的起源与进化研究开辟了新方向。

图1以ATP水解酶RUVBL为中心的类PTO振荡器及其与TTFL的耦联示意图

RUVBL2可能在真核生物中作为连接假定的类PTO振荡器与TTFL的分子桥梁。在PTO样模块中，RUVBL2作为一种保守的、依赖ATP酶活性的节律驱动因子，在功能上与原核生物的KaiC蛋白相似。与此同时，RUVBL2还通过与核心转录因子直接相互作用参与调控TTFL的功能。随着时间推移，RUVBL2可能在其缓慢的ATP酶活性驱动下经历一系列特异且连续的构象变化（如图中所示的不同结构状态），并将这一“时间信号”传递给TTFL，从而调控生物钟的运行。在这一模型中，酶促计时机制与转录反馈调控的耦合共同支撑了稳健昼夜节律的产生与维持。

昼夜节律调控的结构基础

在神经环路层面，昼夜节律的调节中枢位于下丘脑视交叉上核（suprachiasmaticnucleus，SCN）。SCN的神经元通过胞间通讯产生高度同步的基因表达与放电节律，并整合环境授时信号以协调机体的生理节律[7]。

分子层面的振荡器为细胞基因表达与能量代谢的昼夜节律提供了源动力，而组织内与器官间若要协同一致发挥生理功能，还需要机体各组织间节律的同步化。根据神经元类型与功能，哺乳动物中枢生物钟SCN可以分为核与壳两个区域（图2）。核区神经元表达VIP或GRP，且接受视网膜-下丘脑束的投射；壳区神经元则主要表达AVP。近年来测序、示踪、成像等技术的发展推动了人们对SCN细胞亚型与功能的细化。多研究揭示，神经元间突触连接使SCN节律更稳定且抗扰动，但其同步化机制尚未能在体外重建。

SCN不仅能自主维持节律，还可根据光照、进食、运动等外界信号调节其相位。例如，限时进食通过IGF2–KCC2通路重置节律，主动运动增强SCN放电振幅；代谢和奖赏通路（如DR的血清素与VTA的多巴胺投射）也可影响其授时。

从细胞到SCN，再到个体，昼夜节律依托层级化的调控网络精准运作。在SCN中被同步整合的振荡通过神经环路向全脑与外周组织输出节律信号，协调体温、睡眠、摄食等多种生理与行为节律：投射至dPVZ调节体温，至vPVZ影响睡眠与活动；NMS/VIP神经元分别控制运动与摄食节律，AVP神经元投射至OVLT调节饮水，而VIP→PVN通路参与褪黑素与糖皮质激素的节律释放。

图2哺乳动物视交叉上核的细胞构成及神经环路

哺乳动物的昼夜节律中枢位于SCN，由多种类型的神经元及胶质细胞组成，其中分子振荡器是节律生成的核心动力，RUVBL2在经典TTFL与类PTO振荡器之间发挥桥梁作用。SCN的稳定节律依赖神经元间的环路通信，其核心区Vip+神经元可接受视网膜输入，并将信号传递给壳区Avp+神经元。近期研究还发现Cck+神经元具备独特分子特征，可能参与非光信号和季节性光周期的调节。总体上，SCN整合光照及非光授时信息，并同步调控下游生理节律。

本文参考文献（上线划动查看）

1.Takahashi,J.S.(2017)Transcriptionalarchitectureofthemammaliancircadianclock.Nat.Rev.Genet.18,164-179

2.Nakajima,M.etal.(2005)ReconstitutionofcircadianoscillationofcyanobacterialKaiCphosphorylationinvitro.Science308,414-415

3.Terauchi,K.etal.(2007)ATPaseactivityofKaiCdeterminesthebasictimingforcircadianclockofcyanobacteria.Proc.Natl.Acad.Sci.USA104,16377-16381

4.Zhang,E.E.etal.(2009)Agenome-wideRNAiscreenformodifiersofthecircadianclockinhumancells.Cell139,199-210

5.Ju,D.etal.(2020)ChemicalperturbationsrevealthatRUVBL2regulatesthecircadianphaseinmammals.Sci.Transl.Med.12,

6.Liao,M.etal.(2025)TheP-loopNTPaseRUVBL2isaconservedclockcomponentacrosseukaryotes.Nature.10.1038/s41586-025-08797-3

7.Patke,A.etal.(2020)Molecularmechanismsandphysiologicalimportanceofcircadianrhythms.Nat.Rev.Mol.CellBiol.21,67-84

论文作者介绍

张二荃，北京生命科学研究所资深研究员、博士生导师。2004年于加州大学圣地亚哥分校获得分子病理学博士学位，2004-2010期间分别任加州斯科瑞普斯研究所博士后、诺华制药圣地亚哥研究院Fellow、加州大学圣地亚哥分校访问学者。自2011年起加入北京生命科学研究所专注于昼夜节律调控分子机制的研究，主持科技部国家重点研发项目和自然科学基金委重点项目。在Nature、Cell等高水平杂志上发表学术论文52篇，累计引用7000+次，受邀为Cell、Nature、Science、NatureReviews等杂志审稿，受邀为SRBR、Gordon、Keystone、AFC等国际会议报告。