揭开“原因不明”男性不育的隐藏遗传密码

——上海交通大学医学院附属第一人民医院联合安徽医科大学第一附属医院在《Advanced Science》重磅发文，揭示非经典剪接变异导致男性不育的机制

导语：男性不育不仅影响一个家庭的生育，更是男性健康的重要窗口。随着更多遗传学证据的出现，“父产科”逐渐成为新的医学议题。

他今年 29 岁，身体也没什么不适，但精子几乎不动、形态异常，怎么查都查不出病因。直到研究者发现——他的基因“剪接”出了问题。

你可能想象不到，一个几乎看不见的剪接错误，足以让整个精子结构崩塌。听起来像电影情节，但是真实医学案例。最近，国际知名期刊《Advanced Science》发表的研究显示：有一类过去容易被忽略的基因异常——“非经典剪接变异”（NCSVs），竟然是一些男性查不出不育原因的关键元凶。而别忘了，在所有不孕不育家庭中，有大约 40%–60% 的问题与男性有关。

长期以来，许多男性做了大量检查仍被告知是“特发性不育”，也就是“查不到原因”。这既让患者焦虑，也让治疗陷入困境。现在，上海交通大学医学院附属第一人民医院生殖中心贺小进教授团队，联合安徽医科大学第一附属医院生殖中心/国家卫生健康委重点实验室曹云霞教授、李阔阔副教授、吴欢副教授、汤冬冬副教授团队发现，有一种被传统检测方法忽略的基因问题——非经典剪接变异（NCSVs），可能是这些“原因不明”的真正答案。这项研究的价值不仅在于发现了新的致病变异，更重要的是：它让那些原本“查无结果”的患者看到了病因。而找到病因，是所有治疗的第一步。

被遗漏的致病密码：非经典剪接变异到底是什么？

我们可以把基因想象成一本非常复杂的“说明书”，指导身体构建各种蛋白质。但这份说明书在真正被翻译前，需要先进行一次非常精细的“剪辑”，这一步就叫剪接。如果剪接过程有差错，最终生成的蛋白质就会出问题，从而引发疾病。传统基因检测主要关注最“经典”、最容易发生错误的剪接位置（例如 ±1、±2 位点），就像只检查“说明书的目录页和页码是否对得上”。但非经典剪接变异（NCSVs） 通常藏在说明书中更隐蔽的区域，看上去不起眼，却足以让整个蛋白质生产线“跑偏”。贺小进教授打了个形象比喻：“这些隐藏在暗处的错误，其实是悄悄让精子结构和功能一步步‘塌陷’的幕后推手。”

从2404种变异中找线索：研究者如何锁定真正的病因？

在这项研究中，团队系统梳理了全球范围内 2404 个已报道的男性不育相关基因变异，并结合生物信息分析与实验验证，首次明确了非经典剪接变异在男性不育中的“重要但被低估”的作用。结果发现：NCSVs 占所有剪接变异的约 28.99%，也就是说，它们几乎占了三分之一，却长期没被重视。更令人意外的是：当研究者重新分析其临床上的718 名传统检测为阴性的男性不育患者的外显子数据时，居然有 12 名患者（1.67%）携带 13 个致病性 NCSVs。也就是说，仅仅通过“换一种分析方法”，就有一批原本找不到病因的患者得到了明确诊断。李阔阔副教授说得很形象：“就像是给一扇长期锁着的门找到合适的钥匙。”

全球已报道的男性不育相关变异类型统计，为本研究筛选 NCSVs 奠定基础

他们的精子“出错”了——关键基因如何悄悄瓦解生育力？

以下是该研究中发现的代表性的3个非经典剪接变异基因导致精子缺陷的案例。

案例一：TMF1基因c.2859+4A>G变异——精子顶体形成的“破坏者”。

在确诊的12例患者中，研究团队首次在人类中证实TMF1基因的非经典剪接变异（c.2859+4A>G）可导致男性不育。患者表现为精子运动能力明显减退，而且精子头部形态缺陷。为了进一步确认TMF1基因的致病作用，研究者还利用基因编辑技术构建了TMF1基因变异的小鼠模型，发现该小鼠模型出现了和患者一样的精子缺陷和无法生育。这意味着：一个看似不起眼的剪接“错一位”，就能让精子无法正常发育。

正常人和患者精子对比图

纯合子Tmf1非经典剪接变异（NCSV）敲入小鼠出现顶体缺陷与雄性不育

案例二：DNAH10基因c.11263-8T>A变异——尾部结构的“坍塌者”。

DNAH10基因负责精子尾部的“动力系统”。携带该基因非经典剪接变异的患者，精子尾部内部结构出现了严重的问题，包括中央微管缺失、动力臂断裂等结构性损伤，导致精子几乎完全失去前进能力。研究者形容得很生动：“这就像一辆传动轴坏了的车，你怎么踩油门也开不动。”过去，这类变异常被误判为“良性变异”，这项研究则证明它们是导致男性不育的“隐藏”元凶之一。

案例三：AK7基因c.871-4ACA>A变异——能量代谢的“终结者”。

AK7基因是维持精子尾部能量代谢的关键基因，相当于精子的“动力中枢”。AK7基因变异使ATP结合结构域缺失，导致精子能量供应中断。研究团队发现，患者精子不仅尾部短小卷曲，还伴随线粒体鞘（精子的电池）结构紊乱。换句话说，精子不仅结构不对，还“没电”，最终呈现典型的精子尾部多发形态异常的表型。

精准诊断、个性化治疗，这项研究如何真正帮到患者？

研究不仅揭示了新的致病机制，更直接推动了临床诊断流程的改进。第一，帮助“查不出原因”的患者找到了其隐蔽的罪魁祸首。将非经典剪接变异筛查纳入检测流程后，使剪接变异相关的“特发性”男性不育患者中 NCSVs的占比由21.05%增加到28.99% ，大量患者因此得以明确病因。第二，为治疗提供精准方向。例如携带TMF1变异的患者，在明确病因后接受卵胞浆内单精子注射（ICSI），已成功获得妊娠。第三，优化遗传咨询。医生可据此为患者提供更科学的生育规划与子代遗传风险评估。曹云霞教授指出：“精准诊断不只是科研创新，更是对病友临床精准干预的最直接的帮助。”

这项研究构建了从“文献梳理—生信预测—功能验证—动物模型确认”的完整体系，最终回到为患者提供精准干预策略的终极目标。这一“科研—临床闭环”模式，打通了实验室与临床之间的通道，使得研究成果能迅速转化为临床可用的诊断工具。贺小进教授表示：“我们不希望科研只停留在论文上，而是要让它成为医生手里的新‘放大镜’，看清病友隐藏的问题，从而提供精准的治疗方案。”

团队心声：为什么我们要讲“父产科”的故事给更多人听？

在很多人的认知里，生育问题似乎主要是女性的问题，但事实并非如此。“男性在生育中的作用同样关键。”贺小进教授表示。“父产科”这个栏目，就是希望用通俗易懂的语言，让更多公众了解男性不育的科学进展，以及这些研究如何真正改变患者的命运。“我们希望让更多男性知道：不育并不是‘你的问题’，也不是‘查不出来的命’——有些病因过去被分析方法忽略了，现在我们能看见它们了。”李阔阔副教授补充：“每一个被确诊的家庭，都是科学的意义所在。科研的终点，是解决真实的临床难题。” 随着未来更多研究展开，男性不育的“遗传黑箱”会被逐渐打开。关注市一父产科，在这里你会看到男性生育健康的最新科学成果和技术突破，不再被“原因不明”困住。

参考文献：

Li K, Chen Y, Tang D, et al. Mapping the Non-Canonical Splicing Variants: Decrypting the Hidden Genetic Architecture ofiopathic Male Infertility. Adv Sci (Weinh). Published online October 30, 2025.