纤毛与纤毛病：从细胞“天线”到多系统疾病

纤毛是一类广泛存在于真核细胞表面的细胞器。长期以来，纤毛曾被认为仅具有机械性或附属性作用。近年来的研究表明，纤毛，尤其是初级纤毛，在胚胎发育、器官形成及多系统稳态维持中发挥关键作用。纤毛结构或功能异常所导致的一组遗传性疾病，被统称为纤毛病，多在儿童期起病，临床表现复杂，涉及多个系统。

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纤毛的分类及基本结构

纤毛自身不具备蛋白合成能力，其结构和功能依赖于纤毛内运输系统（IFT）。IFT 由多种蛋白复合体组成，沿纤毛轴丝进行双向运输，负责将结构蛋白及信号分子运送至纤毛内部，并完成更新与回收。

其中，BBSome 复合体在纤毛膜蛋白的选择性运输中起重要作用。BBSome 功能障碍会影响多种与能量代谢和食欲调控相关受体在纤毛中的正确定位，是 Bardet–Biedl 综合征重要的分子机制之一。

（纤毛运输系统 图片来源Zhang Q. Int J Mol Sci. 2024 Aug 3;25(15):8484）

与运动纤毛不同，初级纤毛的主要功能是参与细胞外信号的感知与转导，在多条发育及稳态调控通路中发挥核心作用。

如Hedgehog 信号通路在胚胎发育过程中对中枢神经系统分区、四肢形成及器官定位具有重要调控作用。该通路的多个关键组分需定位于初级纤毛内完成信号转导。初级纤毛缺陷可导致 Hedgehog 信号异常，从而引发多指畸形、脑发育异常等严重先天缺陷。初级纤毛还参与调控 Wnt、PDGF等信号通路，这些通路与细胞增殖、分化及代谢调控密切相关。

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纤毛内运输系统与纤毛功能维持

纤毛自身不具备蛋白合成能力，其结构和功能依赖于纤毛内运输系统（IFT）。IFT 由多种蛋白复合体组成，沿纤毛轴丝进行双向运输，负责将结构蛋白及信号分子运送至纤毛内部，并完成更新与回收。

其中，BBSome 复合体在纤毛膜蛋白的选择性运输中起重要作用。BBSome 功能障碍会影响多种与能量代谢和食欲调控相关受体在纤毛中的正确定位，是 Bardet–Biedl 综合征重要的分子机制之一。

（纤毛运输系统 图片来源Zhang Q. Int J Mol Sci. 2024 Aug 3;25(15):8484）

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纤毛病的概念与特点

纤毛病是一组由于纤毛结构、形成或功能异常引起的遗传性疾病。目前已发现与纤毛相关的致病基因超过 200 个，临床表型和遗传学异质性显著。

纤毛病的共同特点包括：

√ 多系统受累

√ 多在儿童期起病

√ 表型随年龄进展

√ 不同基因可有类似临床表现

（纤毛病基因 图片来源Wheway G, Mitchison HM. Front Genet. 2019;10:127）

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常见纤毛病及其临床表现

（纤毛病表现 图片来源Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2019, 20(7): 389-405）

（一）Bardet–Biedl 综合征

Bardet–Biedl 综合征是较为典型的纤毛病之一，主要表现为视网膜营养不良、早发性肥胖、多指（趾）畸形、肾脏异常及不同程度的学习和发育障碍。其中，肥胖被认为与下丘脑能量稳态调控相关的纤毛信号异常密切相关。

（纤毛在代谢调节和体重控制中的作用 图片来源Diabetes Metab J. 2018 Apr;42(2):117-127. ）

（二）Alstrom 综合征

Alstrom综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传多系统疾病，由ALMS1基因突变导致。患儿婴儿期即出现进行性视锥-杆细胞营养不良、严重视力减退甚至失明，伴感音神经性耳聋、儿童期躯干型肥胖、胰岛素抵抗及早发2型糖尿病，还常合并扩张型心肌病、脂肪肝、慢性肾衰等。

（三）Meckel 综合征

Meckel 综合征是一种严重的常染色体隐性纤毛病，多在围产期致死，主要表现为枕部脑膨出、肾囊性发育不良及多指畸形。

（四）Joubert 综合征

Joubert 综合征主要累及中枢神经系统，影像学上可见特征性的“小脑磨牙征”，临床表现为共济失调、眼球运动障碍及发育迟缓。

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纤毛病的诊治现状与挑战

纤毛病的诊断具有一定难度，主要原因包括临床表现分散、表型重叠明显及遗传异质性高。尽管基因测序技术不断发展，仍有部分疑似患者无法获得明确的分子诊断。

目前，纤毛病的诊断通常需要结合：

√ 临床表型评估

√ 影像学检查

√ 基因检测

√ 必要时的多学科讨论

目前尚无针对纤毛病的特异性治疗手段，临床管理以对症和支持治疗为主，包括肾功能替代治疗、呼吸道长期管理及内分泌代谢并发症的监测与干预。

随着对纤毛生物学及相关信号通路认识的深入，靶向治疗、药物重定位及基因治疗等策略正在探索中，但尚处于研究阶段。

纤毛是一种结构精细、功能高度集成的细胞器，其异常可引发一系列复杂的遗传性疾病。对纤毛及纤毛病的认识，有助于理解多系统发育异常和代谢紊乱的发生机制。提高对纤毛病的识别和规范管理，有助于实现早期诊断并改善患儿的长期预后。

撰写 黄益国 研究生

审核 王依柔 主治医师

参考文献

1. Mill P. Nat Rev Genet. 2023 Jul;24(7):421-441

2. Zhang Q. Int J Mol Sci. 2024 Aug 3;25(15):8484

3. Wheway G, Mitchison HM. Front Genet. 2019;10:127

4. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2019, 20(7): 389-405

5. Diabetes Metab J. 2018 Apr;42(2):117-127

原标题：《【科普文章】纤毛与纤毛病：从细胞“天线”到多系统疾病》

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