【科技前沿】Nat Metab | 李福明课题组及合作团队鉴定线粒体牛磺酸转运体SLC6A6并揭示其促癌机理

牛磺酸（taurine）是一种含硫的非蛋白合成氨基酸，其核心生物学功能是参与线粒体 tRNA U34 位点的 τm⁵(s2)U修饰进而维持线粒体编码蛋白的高保真翻译【1】。早在 2002 年，Takeo Suzuki 团队就发现牛磺酸被转运进入线粒体参与τm⁵(s2)U34修饰【2】，但线粒体牛磺酸转运体至今未被鉴定。哺乳动物细胞既可通过细胞膜牛磺酸转运体SLC6A6摄取外源性牛磺酸，又可通过胞质 CDO1-CSAD 等通路从头合成【3】。哺乳动物细胞内牛磺酸浓度通常高达毫摩尔水平，显著高于循环系统中的微摩尔水平【4】。在肿瘤微环境中，胃癌细胞与T细胞竞争外源牛磺酸促进逃逸免疫【5】，而基质细胞合成的牛磺酸通过驱动白血病细胞糖酵解促进疾病进展【6】。然而，快速增殖的肿瘤细胞中牛磺酸主要来源于外源摄取还是内源合成，其线粒体内转运与利用如何被精确调控，目前仍不清楚。

2026年2月6日，复旦大学代谢与整合生物学研究院李福明、陈立课题组联合中国科学院分子细胞科学卓越创新中心周小龙课题组在Nature Metabolism在线发表了题为SLC6A6 imports taurine into mitochondria to sustain mitochondrial translation and tumour growth的研究论文。该研究首次鉴定了SLC6A6作为线粒体牛磺酸转运体并通过线粒体tRNA修饰驱动肿瘤进展。研究还发现，肝癌和肺癌细胞生长主要依靠内源牛磺酸合成而非外源摄取；蛋白激酶A(PKA)调节SLC6A6亚细胞定位，而NFAT5在转录水平调节SLC6A6表达；靶向NFAT5-SLC6A6轴可显著限制线粒体翻译与肿瘤进展（图1）。

图1：SLC6A6介导线粒体牛磺酸转运的工作模式图。

首先，为探究外源性牛磺酸对肿瘤细胞生长的影响，研究人员比较了肝癌和肺癌细胞在常规含血清培养基（D10）以及不含牛磺酸的血清替代物培养基（D-N2/B27）中的生长，发现D-N2/B27培养基中的细胞增殖不受影响，甚至具有更强的克隆形成能力。同时，采用同位素标记的胱氨酸示踪实验，发现超过50%的牛磺酸中均可检测到同位素标记。上述结果提示，半胱氨酸是牛磺酸生物合成的前体，而外源牛磺酸不是肿瘤细胞增殖必需的营养物。

研究人员发现，在没有外源牛磺酸的培养条件下，敲低细胞膜牛磺酸转运体基因SLC6A6仍显著抑制肿瘤细胞增殖，降低其耗氧率（OCR）；同时，SLC6A6敲降细胞中线粒体tRNALeu(UUR)和tRNATrp的τm⁵(s2)U34修饰水平显著降低，体内肿瘤生长被遏制。该结果表明，SLC6A6对线粒体功能、细胞增殖及肿瘤生长具有关键作用。

研究人员采用共聚焦成像结合线粒体分离技术，发现SLC6A6除了细胞膜定位外还具有线粒体定位，并进一步通过体外线粒体牛磺酸吸收等实验证实，SLC6A6是关键的线粒体牛磺酸转运体。同时，小鼠肝脏特异敲除SLC6A6降低了线粒体编码蛋白水平和线粒体牛磺酸含量，却不影响肝脏整体的牛磺酸丰度。因此，SLC6A6的主要功能是介导线粒体牛磺酸转运而非外源牛磺酸吸收。

研究人员进一步对SLC6A6的亚细胞定位以及表达调控机制进行了探究，最终发现PKA通过SLC6A6S21/25位点磷酸化促进其细胞膜定位和限制其线粒体分布，而NFAT5则在转录水平调控SLC6A6表达。最后利用肺癌小鼠模型证实，NFAT5小分子抑制剂KRN2通过降低SLC6A6表达限制线粒体翻译进而有效地遏制肿瘤进展。

总之，本研究鉴定了SLC6A6作为主要的线粒体牛磺酸转运体，证实其通过线粒体 tRNA 修饰促进线粒体翻译并驱动肿瘤进展，明确了牛磺酸的亚细胞转运机理及促癌功能。本研究还发现NFAT5是调控肿瘤线粒体代谢的新型转录因子；NFAT5和SLC6A6的转录水平与多种癌症患者的不良预后显著相关，结果提示靶向NFAT5-SLC6A6信号轴具有抑制线粒体翻译和抗肿瘤潜力。

复旦大学代谢与整合生物学研究院李福明副教授、陈立副教授和中国科学院分子细胞科学卓越创新中心周小龙研究员为本文共同通讯作者；复旦大学代谢与整合生物学研究院李留成博士、游建伟博士和中国科学院大学杭州高等研究院柴子晴博士（周小龙课题组）为本文共同第一作者。本研究同时得到了复旦大学人类表型组研究院刘苹羽课题组、复旦大学代谢与整合生物学研究院赵同金课题组、复旦大学基础医学院李飞课题组、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心季红斌课题组、清华大学陈立功课题组，以及复旦大学代谢与整合生物学研究院仪器平台的大力支持。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s42255-026-01455-6

文章来源于：BioArt

参考文献

1.Stipanuk, M.H., Dominy, J.E., Jr., Lee, J.I. &Coloso, R.M. Mammalian cysteine metabolism:new insights into regulation of cysteine metabolism. J Nutr 136, 1652S–1659S (2006).2.Suzuki, T. et al. Complete chemical structures of human mitochondrial tRNAs. Nat Commun 11, 4269 (2020).3.Baliou, S. et al. Significance of taurine transporter (TauT) in homeostasis and its layers of regulation (Review). Mol Med Rep 22, 2163–2173 (2020).4.Ueki, I. et al. Knockout of the murine cysteine dioxygenase gene results in severe impairment in ability to synthesize taurine and an increased catabolism of cysteine to hydrogen sulfide. Am J Physiol Endocrinol Metab 301, E668–684 (2011).5. Cao, T. et al. Cancer SLC6A6-mediated taurine uptake transactivates immune checkpoint genes and induces exhaustion in CD8(+) T cells. Cell 187, 2288–2304 e2227 (2024).6. Sharma, S. et al. Taurine from tumour niche drives glycolysis to promote leukaemogenesis. Nature 644, 263–272 (2025).

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