如何突破铂耐药卵巢癌的治疗困境？

作者：上海中医药大学附属普陀医院 妇科 朱小丹副主任医师

对于妇科肿瘤医生而言，卵巢癌始终是一场艰难的战役。约70%的患者确诊时已是晚期，而经过初始治疗后，仍有约70%的患者面临复发的命运。当复发发生在最后一次铂类药物化疗后6个月内，我们就进入了最为棘手的领域——铂耐药性卵巢癌（Platinum-Resistant Ovarian Cancer, PROC）。

今天，让我们一起深入探讨铂耐药卵巢癌的治疗策略，从耐药机制到临床选择，为患者寻找生的希望。

 一、什么是铂耐药卵巢癌？

铂类药物（卡铂、顺铂）是卵巢癌化疗的基石。它们通过进入肿瘤细胞，与DNA结合形成交联，干扰DNA复制，最终触发肿瘤细胞凋亡。

临床上，根据无铂间期（Platinum-Free Interval, PFI）——即最后一次铂类药物给药到疾病复发的时间——将患者分为两类：

- 铂敏感：PFI ≥ 6个月，可再次使用铂类药物

- 铂耐药：PFI < 6个月，包括治疗期间进展的“铂难治”患者

铂耐药的出现，意味着肿瘤细胞已经进化出逃避铂类杀伤的机制，继续使用铂类往往收效甚微。

二、铂耐药是如何发生的？

理解耐药机制，是制定有效治疗策略的前提。近年来研究揭示，铂耐药涉及多重复杂机制：

1. 基因与表观遗传改变

- TP53突变：约96%的高级别浆液性卵巢癌存在TP53突变，某些突变类型与耐药相关

- CCNE1扩增：编码细胞周期蛋白E1的基因扩增，与原发性铂耐药密切相关

- PTEN缺失：约21%的患者存在PTEN缺失，与较差的无进展生存期相关

- DNA甲基化改变：抑癌基因启动子甲基化可导致获得性耐药

2. 药物转运改变

- 摄入减少：铜转运蛋白CTR1表达下降，减少铂类药物进入细胞

- 外排增加：ATP7A、ATP7B等外排转运蛋白过表达，将铂类药物泵出细胞

3. DNA损伤修复异常

铂类药物的杀伤作用依赖于造成DNA损伤，而肿瘤细胞可通过增强同源重组修复能力来抵抗这种杀伤。

铂耐药的机制示意图

三、铂耐药卵巢癌的治疗原则与策略

面对铂耐药，治疗目标需要适度调整——从“追求治愈”转向“延长生存、控制症状、提高生活质量”。以下是基于最新指南和证据的治疗原则：

原则一：非铂单药序贯，避免无效毒性

铂耐药后，不再推荐含铂方案，转而使用作用机制完全不同的非铂类药物单药治疗。

常用非铂单药包括：

- 聚乙二醇化脂质体阿霉素（PLD）：利用肿瘤组织的“高通透性和滞留效应”，实现被动靶向富集，心脏毒性低

- 拓扑替康：拓扑异构酶I抑制剂

- 吉西他滨：核苷类似物

- 紫杉醇（周疗）：初治TP/TC方案虽已使用过，但仍可考虑

原则二：抗血管生成治疗贯穿全程

贝伐珠单抗（Bevacizumab）联合化疗是铂耐药治疗的重要策略。研究表明，贝伐珠单抗联合化疗可显著改善无进展生存期。

即使患者在使用含贝伐珠单抗方案期间进展，也不意味着贝伐珠单抗完全失效。可考虑更换化疗搭档，保留贝伐珠单抗——即贝伐珠单抗+新的化疗单药策略。

原则三：寻找“钻石突变”，走向精准治疗

随着精准医学发展，针对特定生物标志物的靶向治疗正改变铂耐药的治疗格局。

1. 抗体药物偶联物（ADC）

ADC药物被誉为“生物导弹”，通过特异性抗体将细胞毒性药物精准投递到肿瘤细胞内部。

- Mirvetuximab soravtansine：靶向叶酸受体α（FRα）。MIRASOL研究显示，在FRα高表达的铂耐药患者中，该药相比化疗显著改善PFS（5.6个月 vs 4.0个月）和OS（16.5个月 vs 12.8个月）。

- Trastuzumab deruxtecan（T-DXd）：在HER2表达的患者中显示出高缓解率。

2. PARP抑制剂的再挑战

PARP抑制剂在BRCA突变或HRD阳性的铂敏感患者中效果显著，但在铂耐药患者中单药疗效有限。目前研究方向是联合其他药物克服耐药。

3. WEE1抑制剂

Adavosertib通过抑制WEE1激酶活性，迫使细胞过早进入有丝分裂，增加DNA损伤。研究发现，携带TP53突变的癌细胞对WEE1抑制剂可能更敏感。这为占卵巢癌绝大多数的TP53突变患者提供了新希望。

4. 免疫治疗的新突破

最新进展：2026年2月10日，FDA批准帕博利珠单抗（K药）联合紫杉醇（联合或不联合贝伐珠单抗），用于PD-L1阳性（CPS≥1）的铂耐药上皮性卵巢癌患者。

KEYNOTE-B96研究显示，在PD-L1阳性人群中：

- 中位PFS：8.3个月（K药组）vs 7.2个月（安慰剂组）

- 中位OS：18.2个月 vs 14.0个月

这是首个在铂耐药卵巢癌中证明免疫联合治疗显著获益的III期试验，为PD-L1阳性患者开辟了新路径。

原则四：临床试验——永远不应被忽视的选择

对于多线耐药的卵巢癌患者，临床试验应被视为优先选项。目前有大量针对新靶点（如TROP-2、B7-H4等）的ADC药物、双特异性抗体、细胞疗法正在临床试验中。

四、临床实战：当面对“全阴”患者如何抉择？

我们治疗组曾收治一例铂耐药复发性卵巢癌患者，基因检测结果显示：BRCA阴性、HRD阴性、FRα阴性、HER2阴性。针对该病例，我们制定的后续治疗策略如下：

1. 核心选择：脂质体阿霉素 + 贝伐珠单抗——这是指南推荐的铂耐药标准方案之一，不依赖特定分子靶点

2. 后续备选：吉西他滨、拓扑替康等非铂单药序贯使用

3. 检查PD-L1表达：若CPS≥1，可考虑帕博利珠单抗联合化疗

4. 再次活检：肿瘤在治疗压力下可能进化出新的可靶向突变

5. 临床试验：积极寻找适合的临床试验机会

五、未来展望：走向精准与联合

铂耐药卵巢癌的治疗正在经历深刻变革。从过去单一的化疗选择，发展为今天靶向治疗、免疫治疗、ADC药物、抗血管生成治疗并存的多元化格局。

未来的方向是：

1. 更精准的生物标志物筛选，让合适的患者在合适的时间接受合适的治疗

2. 更合理的联合策略，克服单一疗法的耐药

3. 更早的干预时机，在耐药发生前就进行干预

结语：永不言弃，智慧前行

铂耐药卵巢癌是艰难的战场，但绝不是绝境。作为医者，我们的价值在于：在循证医学的框架内，结合患者具体情况，做出最理性的判断；在希望渺茫时，依然为患者寻找每一线生机。

愿每一位铂耐药患者，都能在科学的指引下，走得更远，走得更有尊严。

参考文献

1. FDA approves pembrolizumab with paclitaxel for platinum-resistant epithelial ovarian cancer. February 10, 2026. 

2. Wang CC, et al. Emerging Therapeutic Targets for Platinum-Resistant Ovarian Cancer. Hematol Oncol Clin North Am. 2025;39(6):1057-1075. 

3. 铂耐药复发性卵巢癌诊治中国专家共识（2025年版）. 肿瘤学杂志. 2025;31(2). 

4. ScienceDirect. Platinum-resistant ovarian cancer: From mechanisms to treatment strategies. 2025. 

5. BMJ. New frontiers in the management of recurrent epithelial ovarian cancer. Gynecol Obstet Clin Med. 2025;5(4).