精子“马达”为何熄火？科学家揪出关键基因缺陷，并为治疗带来确切希望

——上海交通大学医学院附属第一人民医院（上海市第一人民医院）贺小进教授团队联合安徽医科大学第一附属医院吴欢教授团队合作研究揭示：CFAP251基因缺陷可同时导致精子畸形与呼吸道纤毛功能低下，并证实这类患者通过辅助生殖技术，依然可以成功生育。

在孕育新生命的过程中，一颗健康精子的“奔跑”能力至关重要。然而，有一类被称为“弱畸精子症”的疾病，却让精子“寸步难行”。其中，精子鞭毛多发形态异常（MMAF）是导致严重男性不育的典型情况——患者的精子鞭毛（可以理解为精子的“尾巴”或“马达”）出现短小、弯曲、缺失等多种畸形，完全丧失运动能力。 

近日，一项由中国科学家完成的研究，不仅精准定位了一个导致MMAF的关键基因 CFAP251，系统揭示了其致病机理，更带来了一个充满希望的消息：卵胞浆内单精子显微注射（ICSI）技术，可以有效帮助携带此基因缺陷的夫妇实现生育。该研究已发表于国际知名期刊《International Journal of Biological Sciences》（IF=10）。 

“故障”的基因：从分子到生命的整体影响

 研究团队发现，CFAP251蛋白是构建精子正常结构的核心组分之一。它主要在睾丸和呼吸道的纤毛细胞中高表达。这暗示，它可能同时关乎生育和呼吸健康。

为了验证它的功能，研究人员构建了CFAP251基因缺失的小鼠模型。结果令人震惊：所有基因敲除的雄性小鼠100%不育。它们的睾丸发育不良，产生的精子在光镜和电镜下观察，精子的“头部”和“尾巴”都出现了严重的结构畸形，复现了人类MMAF患者的症状。 

CFAP251敲除小鼠的构建和表型鉴定

不止于不育：被忽略的全身信号

更深入地探究带来了意外发现。CFAP251的缺陷影响是全身性的。除了精子鞭毛，小鼠呼吸道纤毛的结构也出现异常（如动力蛋白臂缺失）。与此对应，研究中一名携带CFAP251基因突变的男性患者，除了不育，也确实存在长期咳嗽、肺纹理增粗等呼吸道症状。这首次将CFAP251基因缺陷与一类名为“原发性纤毛运动障碍（PCD）”的全身性纤毛疾病症状联系起来。这意味着，对于因MMAF就诊的不育男性，临床医生可能需要关注其是否存在潜在的、易被忽略的呼吸系统问题，从而实现更全面的健康评估。 

双重破坏：结构坍塌与“能量断供” 

1.破坏“骨架”：CFAP251能像“锚”一样，稳定招募另一种名为TUBB4B的微管蛋白。微管是构成精子鞭毛和呼吸道纤毛“骨架”的核心部件。CFAP251缺失，导致骨架组装失败。

2.切断“能源”：同时，CFAP251还能直接结合线粒体蛋白SLC25A4。线粒体是细胞的“动力工厂”。这种结合的缺失，扰乱了精子尾部的能量供应，让本就结构畸形的精子更是“雪上加霜”。 

从诊断到治疗：为特定患者点亮明确的灯 

研究的价值最终要落到指导临床诊断和治疗上。团队在临床诊断中，发现了两位汉族MMAF患者携带全新的CFAP251基因突变，并导致该蛋白功能完全丧失。

最鼓舞人心的成果在于治疗。研究证实，对于这类因CFAP251缺陷导致精子完全无法自然运动的患者，常规试管婴儿（IVF）可能无效，但ICSI技术（第二代试管婴儿）展现出明确的疗效。在该研究中，包括研究团队先前已发现并报道的2名患者，所有4例携带CFAP251致病突变的患者，通过ICSI技术治疗，均成功实现了临床妊娠并诞下健康后代。小鼠实验也同步验证，即使使用基因敲除小鼠的畸形精子进行ICSI，也能发育成正常胚胎。 

总结与展望：精准医疗的新一步 

这项研究完成了一个从基因到病理、再到临床解决方案的完整闭环：

机制层面：阐明了CFAP251如何通过调控精子结构和能量双重导致不育，并首次关联了其与全身纤毛症状。

诊断层面：为MMAF的基因诊断清单增加了一个明确的新标志物（CFAP251），并提示需关注患者的综合健康。

治疗层面：为携带此特定基因突变的夫妇，提供了明确的、经科学验证的生育解决方案（ICSI），给予了他们确切的希望。

 未来，更多类似的研究将不断丰富男性不育的精准诊疗地图，让更多家庭能够找到属于自己的、科学的生育路径。

【 团队介绍 】

上海市第一人民医院生殖医学中心

上海市第一人民医院生殖医学中心是经上海市卫健委审批，国家卫生健康委核准的可以实施辅助生殖技术的公立医疗机构。学科成立于2015年，始终坚持“以患者为中心”，为求孕人群提供高质量、全流程、可及性的助孕诊疗。中心在贺小进教授和李铮教授领导下，汇聚2名博导、6名高级职称专家，构建“临床诊疗—科学研究—人才培养”平台。

技术方面，中心以疑难病例为导向，围绕严重男性不育、女性高龄胚胎质量低下、卵巢功能减退/POI、反复种植失败与反复ICSI失败等痛点，形成可复用的技术组合：单层精子条铺法联合超高分辨率优选显微注射（SLS-IMSI）、卵子受精前培养技术、激光打尾精子筛选、极微量精子冻融技术、睾丸显微取精；并通过激素精细管理与促排优化提升POI患者结局，创新“透明带处理后优化囊胚培养技术”等，依托时差培养胚胎筛选和规范化“三代试管”平台，构建“评估精准化、胚胎培养精细化、临床干预系统化”的技术范式。

在学术方面，团队在配子形成与胚胎早期发育等领域持续产出，成果发表于《Nature Cell Biology》、《Nature Communications》、《Human Reproduction Update》等著名学术期刊，牵头/参与多项中国专家共识与临床指南，推进规范化同质化。代表性工作包括胚胎表观遗传调控机制阐释、男性不育致病基因图谱拓展、单精子冷冻技术的优化与载体改良，以及人群暴露与男性生育力研究。

面向未来，生殖医学中心将持续完善诊疗体系、引进新设备与新技术，推动更多原创技术在临床落地，提升累积活产率与母婴结局。通过大数据与智能化平台建设，强化随访管理和人群健康干预；通过多中心协作与临床研究，形成具有竞争力的证据链。我们将一如既往把每一位患者的生命期望放在首位，用持续创新与温暖医疗，成就更多家庭的“生育梦想”。