脑声常谈｜能量-代谢相关神经环路总结

哺乳动物的大脑会调控产热和散热机制，以调节体温与能量代谢。产热效应器包括棕色脂肪组织、皮肤血流量和骨骼肌，而代谢能量来源则包含白色脂肪组织。调控这些机制活性及功能可塑性的神经与代谢通路，不仅有助于在环境温度变化、感染和应激等急性挑战中优化机体功能，还能助力机体对环境及内在变化产生长期适应性。人类暴露于反复的季节性寒冷环境中，会使产热效应器产生适应性变化，例如皮肤血管收缩和颤抖反应的习惯化。对于进行冬眠和蛰伏的动物而言，神经调控的代谢与体温调节适应性变化，使其能在代谢率显著降低的时期存活。此外，饮食变化可激活辅助神经通路，进而改变产热效应器的活性。

引言

体温由人体的物理和生物学特性决定，并受行为和环境影响。棕色脂肪组织（BAT）介导的非颤抖产热（NST）、骨骼肌的颤抖产热以及皮肤血管收缩（CVC）实现的热量保留，是哺乳动物寒冷暴露时体温调节中研究最深入的神经调控产热效应器。其他产热效应器（如人体的主动皮肤血管舒张和出汗、犬类的喘气、啮齿动物的舔舐唾液）则用于散发多余热量。当然，不仅产热效应器，非典型产热效应器的其他组织（如白色脂肪组织，WAT）也参与体温调节，例如为产热效应器提供所需的能量底物。在急性环境和内在挑战（如环境温度短期波动、感染和应激）以及长期热代谢挑战（如季节更替和肥胖）期间，产热效应器会被激活或抑制其活性，从而在特定条件下产生优化体温的应答。全面理解产热效应器的功能以及调控体温和能量消耗的神经网络，可能有助于开发治疗肥胖和诱导治疗性低温的创新策略。

非肥胖与肥胖大鼠急性寒冷暴露时棕色脂肪组织活性的神经环路调控

非肥胖状态下，寒冷诱导BAT产热的神经通路：

1. 寒冷感知与信号传递

皮肤冷感知：皮肤中的TRPM8通道（冷敏离子通道）被寒冷激活，Ca²⁺内流→信号经背根神经节（DRG）→脊髓背角（DH）→传递至脑内的外侧臂旁核（LPB）等核团。

神经调控通路：信号经丘脑、正中视前核（MnPO）等下丘脑核团整合后，激活背内侧核（DMH）→中缝苍白核（RPa）→脊髓中间外侧柱（IML）→交感神经释放去甲肾上腺素（NE）。

2. BAT产热的细胞机制

NE作用于BAT脂肪细胞的β3肾上腺素受体（β3AR）→激活G蛋白→腺苷酸环化酶（AC）生成cAMP→触发：

葡萄糖摄取增加（GLUT1转运体）、mTOR通路激活；

脂酶分解甘油三酯（TG）释放游离脂肪酸（FFA）；

激活p38通路→促进UCP1蛋白（BAT产热核心蛋白）表达；

UCP1介导线粒体质子泄漏→产热增加。

肥胖（高脂饮食诱导）状态下，BAT产热的通路抑制：

1. 额外的抑制性信号（高脂饮食介导）

内脏脂肪信号：高脂饮食导致内脏脂肪释放的物质，经迷走神经传入纤维→激活孤束核（NTS）的TRPV1通道→NTS神经元过度激活。

抑制性通路：NTS的信号进一步抑制下丘脑核团（如MnPO）→交感神经释放的NE减少；同时出现瘦素抵抗，削弱产热调控。

2. BAT产热的功能受损

葡萄糖摄取（GLUT1）、mTOR通路激活均被抑制；

脂酶活性降低，FFA释放减少；

UCP1表达显著下降→线粒体产热能力（Heat）大幅减弱。

哺乳动物通过“短期神经抑制产热”与“长期表观遗传重编程”双重机制，精准调控体温与能量代谢以适应寒冷环境：急性冷暴露激活NTS-PVN-RPa通路抑制产热，诱导体温下降和蛰伏；而长期冷刺激则通过DNA甲基化和组蛋白修饰重塑基因表达，增强脂肪酸氧化与抗氧化能力，从而提升冬眠效率与生存适应性。

寒冷暴露期间白色脂肪细胞与棕色脂肪细胞的串扰

1. 非肥胖个体：健康脂肪细胞的正常功能

在非肥胖个体中，脂肪细胞处于相对较小且均匀的状态，主要表现为以下特点：

脂肪细胞体积小：每个脂肪细胞内含有一个较大的脂滴，但整体体积适中。

线粒体数量多：细胞内富含线粒体，支持高效的脂肪酸氧化，有助于能量消耗。

脂质合成与分解平衡：脂肪细胞能够动态调节脂质的储存与释放，维持能量稳态。

胰岛素敏感性高：脂肪细胞表面表达足够的胰岛素受体，响应胰岛素信号，促进葡萄糖摄取和脂质储存。

炎症水平低：无明显免疫细胞浸润，脂肪组织微环境稳定。

这种状态下的脂肪组织具有良好的“缓冲”能力，能有效吸收多余能量而不引发代谢紊乱。

2. 肥胖个体：脂肪细胞的扩张与功能失调

随着长期能量过剩，脂肪组织发生显著变化，进入病理性扩张阶段：

脂肪细胞肥大（Hypertrophy）：单个脂肪细胞体积显著增大，脂滴进一步扩大，形成“巨型脂肪细胞”，导致细胞膜张力增加，易发生机械性损伤。

线粒体减少：脂肪细胞内线粒体数量下降，脂肪酸氧化能力减弱，导致脂质过度积累。

脂质合成增强：尽管已有大量脂质堆积，但脂肪细胞仍持续合成新脂质，加剧了脂滴负荷。

脂滴增多：部分细胞出现多个小脂滴，提示细胞尝试通过分裂或新生来应对过载，但整体仍处于失代偿状态。

炎症反应激活：脂肪组织中出现巨噬细胞等免疫细胞浸润，释放促炎因子（如TNFα、IL6），导致慢性低度炎症。

胰岛素抵抗：由于脂肪细胞功能障碍，其对胰岛素的响应能力下降，出现胰岛素抵抗，进而影响全身葡萄糖代谢。

3. 从健康到病理：脂肪组织的适应性与失代偿过程

当脂肪组织容量有限时，身体通过脂肪细胞增殖（hyperplasia） 来容纳更多脂肪，即生成新的小脂肪细胞，以缓解单个细胞的负担。

此阶段仍可维持较好的代谢功能。

晚期失代偿阶段：

当增殖能力达到极限后，脂肪细胞只能通过肥大扩大体积，最终导致细胞功能障碍。这一过程伴随着线粒体功能下降、氧化应激增加、炎症激活和胰岛素抵抗，成为代谢综合征的重要基础。

脂肪细胞不仅是储能器官，更是代谢调控中心：

脂肪组织不仅仅是“脂肪库”，而是一个高度活跃的内分泌器官。在非肥胖个体中，脂肪细胞结构完整、功能健全，参与能量平衡和激素调节；而在肥胖个体中，脂肪细胞的形态和功能发生深刻改变，从“健康缓冲器”转变为“代谢毒源”，驱动胰岛素抵抗、慢性炎症和心血管疾病等并发症的发生。因此，理解脂肪细胞的病理变化对于开发治疗肥胖及相关代谢疾病的策略至关重要。

非肥胖与肥胖大鼠急性寒冷暴露时，皮肤血管收缩与颤抖反应的调控神经环路

哺乳动物在寒冷暴露下通过神经内分泌代谢通路协调体温调节，并在长期适应中实现冬眠或日常蛰伏的启动与维持机制。

短期冷暴露引发的体温调节与能量节约：

1. 环境刺激输入

冷暴露是起始信号，皮肤感受器感知低温，激活传入神经通路。

2. 中枢神经环路：从脑干到下丘脑的整合

原标题：《脑声常谈｜能量-代谢相关神经环路总结》

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