兰州大学研究团队构建缺氧响应纳米系统 为铁死亡增敏型肿瘤协同治疗开辟新路径

近日，兰州大学基础医学院王德贵教授、沈蓉教授团队设计了一种新型GPX4抑制剂，并据此构建了兼具缺氧响应成像与精准治疗功能的无载体纳米平台，实现了铁死亡与光动力治疗的高效协同，为实体肿瘤的精准治疗提供了全新技术范式。其创新研究成果发表于《Advanced Functional Materials》。

铁死亡是肿瘤治疗的重要方向，GPX4是其核心调控靶点。然而，传统抑制剂存在选择性低、药代动力学性质不佳等问题。同时，光动力治疗受限于肿瘤缺氧微环境，单一疗法易引发耐药性。因此，多手段协同成为突破上述瓶颈的关键。

RC/C2-NO2@PEG纳米平台的缺氧响应机制示意图

RSL3-ClAc的合成及细胞毒性评价

针对这些核心难题，团队在分子层面合成了高活性GPX4抑制剂RSL3-ClAc，显著提升了靶点结合能力与铁死亡诱导效能；在载体层面，将其与缺氧激活型光敏剂共组装，构建了无载体纳米平台。该纳米系统形成了独特的缺氧响应型协同治疗机制，实现了成像引导、精准激活与通路协同的一体化抗肿瘤效果。在肿瘤缺氧微环境中，硝基还原酶（NTR）介导光敏剂C2-NO₂ 特异性激活，一方面产生近红外荧光，实现肿瘤缺氧区域的精准成像，为治疗提供实时可视化指导；另一方面生成单线态氧，启动局部光动力治疗。值得注意的是，光动力治疗诱导的细胞内NAD(P)H耗竭可有效抑制FSP1-CoQ₁₀ 抗氧化通路，从而克服肿瘤细胞的铁死亡抵抗。同时，新型抑制剂RSL3-ClAc对GPX4通路的高效抑制与光动力治疗形成通路协同，从多维度破坏肿瘤细胞的氧化还原稳态，显著增强脂质过氧化水平，高效诱导肿瘤细胞发生铁死亡与凋亡，实现了"1+1>2"的协同治疗效果。

RC/C2-NO2@PEG缺氧靶向成像

此项研究创新性整合了靶向分子设计、纳米递送与多通路协同治疗策略，有效解决了传统疗法靶向性差、受微环境限制及易耐药等问题，丰富了铁死亡与光动力治疗的协同机制，所构建的纳米平台具备良好的临床转化潜力。

该研究由兰州大学基础医学院博士后王婕与博士研究生董文浩担任共同第一作者，王德贵教授、沈蓉教授及田迎霞主任医师为共同通讯作者。研究工作得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划及甘肃省科技厅项目等多项课题资助。

原文链接：https://doi.org/10.1002/adfm.202529287

编辑：王文乐

责编：彭倩