刘志红院士团队首次利用双靶点CAR-T成功治疗复发难治性AL淀粉样变性

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

系统性轻链型（AL）淀粉样变性，是一种罕见的浆细胞异常增生疾病。异常浆细胞分泌的单克隆免疫球蛋白轻链错误折叠，沉积在肾脏、心脏等重要脏器，导致多器官功能衰竭，临床预后差。尽管近年来抗浆细胞治疗手段取得了进展，但仍有大量患者对现有的包括小分子药物、单抗和自体干细胞移植等治疗无效，或在治疗后复发。对于经历了多线治疗失败的复发/难治性 AL 淀粉样变性患者而言，传统治疗手段已无可奈何，临床上面临着巨大的困境，亟需研发新的治疗手段。

AL 淀粉样变性的致病核心是异常克隆的浆细胞，CD19和 BCMA在这些异常浆细胞中均有表达，是开发相关治疗药物的理想靶点。CAR-T细胞疗法是一种新型精准细胞免疫治疗技术，可以通过改造 T 细胞表达相应靶点达到清除致病细胞的目的。对 AL 淀粉样变性这类疾病是理想的治疗方式。

近年来，CAR-T 细胞疗法在临床研究中显示出对系统性红斑狼疮、系统性硬化症、特发性炎性肌病、重症肌无力、免疫介导的坏死性肌病等多种自身免疫性疾病具有良好的治疗效果。

2026 年 4 月 2 日，东部战区总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心刘志红院士团队（东部战区总医院黄湘华、吴晓梅、陈文萃、徐维玮和复星凯瑞公司王文石为论文共同第一作者）在国际肾脏病学领域顶级期刊 Journal of the American Society of Nephrology上发表题为：BCMA-CD19 dual-targeted CAR-T cell therapy for relapsed/refractory AL amyloidosis的研究论文。

该研究在国际上首次采用兼具抗 BCMA 和抗 CD19 活性的双靶点 CAR-T 细胞疗法治疗复发/难治性 AL 淀粉样变性患者，实现了 100% 血液学完全缓解率和 100% 的肾脏反应率；单细胞测序证实该疗法不仅能精准“剿灭”致病浆细胞，还能连根拔起驱动疾病复发的前体细胞和异常 B 细胞，实现了对致病克隆细胞的“斩草除根”，重建患者免疫微环境，为复发/难治性 AL 淀粉样变性患者的治疗带来了新曙光！

双靶点 CAR-T 临床疗效显著

研究团队创新的设计了同时表达 BCMA 和 CD19 的 CAR-T 细胞，其目的在于同时清除表达 BCMA 或 CD19 的浆细胞和 B 细胞。这种创新设计的 CAR-T 细胞不但可清除产生异常轻链的浆细胞，对浆细胞的前体细胞也同时予以清除，可诱导更深的血液学缓解，并为后续免疫重置创造条件。

该研究纳入了 6 例复发/难治性 AL 淀粉样变性患者。主要入组标准为两线治疗失败，且均伴有主要器官受累的复发/难治性 AL 淀粉样变性患者。6 例患者均有肾脏受累，其中 1 例患者合并心脏受累。患者在清淋预处理后接受剂量为 0.3×106/公斤体重的 BCMA-CD19 双靶点 CAR-T 细胞治疗。

血液学反应评估显示，6 名患者均实现血液学完全缓解（100%）。首次出现血液学反应的中位时间为 9 天（范围 4-14 天）。最佳血液学反应出现中位时间为 14 天（10-60 天），且所有患者均达到微小残留病变阴性。所有 6 例肾脏受累患者均达到肾脏反应。患者首次出现肾脏缓解的中位时间为 75 天（10-180 天）。出现最佳肾脏反应的中位时间为 180 天（60-450 天）。1 例心脏受累的患者也在治疗后第 28 天实现了心脏部分缓解，并在 CAR-T 治疗后 6 个月评估时维持心脏缓解。

患者中位随访时间为 640 天（563-745 天），所有患者均存活。5 例患者在随访期间维持血液学完全缓解。1 例患者在治疗后 6 个月时出现血液学复发，在接受达雷妥尤单抗治疗后重新实现血液学完全缓解（患者 CAR-T 治疗前对达雷妥尤单抗耐药），并维持缓解状态。

图2. BCMA-CD19双靶点CAR-T细胞治疗后CAR-T细胞动力学和血液学反应

图3. BCMA-CD19双靶点CAR-T细胞治疗后的器官反应

双靶点 CAR-T 治疗安全性良好

随访期间，未观察到剂量限制性毒性。6 例患者中 2 例（33.3%）出现 1 级细胞因子释放综合征，未出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征。CAR-T 治疗中最常见的不良事件为血液毒性和感染。研究共报告了 5 例 SAEs，2 例患者分别在 CAR-T 治疗后 3 周及 5 个月因肺炎住院，经抗感染治疗后好转出院。1 例患者因出现 3 级荨麻疹住院，接受糖皮质激素治疗后康复出院。1 例在治疗后第 115 天出现 2 级急性肾损伤，接受糖皮质激素治疗后好转出院。1 例患者在治疗后 15 个月被确诊为急性早幼粒白血病，采用全反式维甲酸联合三氧化二砷联合方案治疗后，评估达到完全缓解标准，该患者外周血单核细胞中未发现 CAR 或慢病毒序列的插入。

双靶点 CAR-T 治疗全面重塑患者免疫特征

在临床验证 BCMA-CD19 双靶点 CAR-T 治疗的疗效及安全性之外，研究还通过单细胞测序技术解析 CAR-T 治疗在免疫重建方面的独特优势。该疗法不仅实现了对克隆性浆细胞的深度清除，还有效清除了异常的 B 细胞和 CD19 阳性的干细胞样浆细胞，这些细胞是疾病复发的重要隐患。研究团队发现，患者的记忆 B 细胞已存在显著异常，表现为蛋白酶体介导的泛素依赖性蛋白分解代谢过程等通路上调。这些异常在 CAR-T 细胞输注后得到逆转，同时新产生的浆细胞内质网应激相关通路也明显下调。此外，CAR-T 细胞输注后外周血中整体 CD8+T 细胞及 CD4+、CD8+ 效应 T 细胞均显著扩增，骨髓和外周血细胞毒性评分明显升高，提示 CAR-T 细胞治疗诱导机体产生抗克隆性浆细胞的免疫监视。

重塑复发/难治性 AL 淀粉样变性患者治疗格局

该研究为 BCMA-CD19 双靶点 CAR-T 细胞疗法在复发/难治性 AL 淀粉样变性患者中的安全性和有效性提供了证据。研究发现，BCMA-CD19 双靶点 CAR-T 细胞可产生快速且深度的血液学及器官反应，患者耐受性良好。该研究表明 BCMA-CD19 双靶点 CAR-T 细胞可能是复发/难治性 AL 淀粉样变性的潜在治疗选择，研究也为后续开展更大规模的临床研究提供了理论基础。

论文链接：

https://journals.lww.com/jasn/abstract/9900/bcma_cd19_dual_targeted_car_t_cell_therapy_for.976.aspx

原标题：《刘志红院士团队首次利用双靶点CAR-T成功治疗复发难治性AL淀粉样变性》

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