iScience：为何能听出走调？陆军医熊鹰/吴广延揭示SNr环路在频率辨别中的关键作用

你能分辨出两个音调的细微差别吗？比如钢琴上相邻的两个键？这种“听音辨频”的能力，不只是耳朵的事，更依赖大脑对声音信息的精细处理，这叫听觉认知。

基于此，陆军军医大学基础医学院神经生物学教研室熊鹰、吴广延研究团队在《iScience》杂志发表了“Decoding auditory cognition: Unraveling the corticostriatal-SNr circuit’s role in frequency discrimination accuracy”揭示了解码听觉认知：揭示皮质-纹状体-黑质网状部环路在频率辨别准确性中的作用。

作者结合病毒示踪、光遗传学/化学遗传学以及行为学方法研究了皮质-纹状体-黑质网状部（SNr）环路在频率辨别中的作用。结果发现，在执行辨别任务期间，投射至尾状壳核（CPu）GABA能神经元的AAF兴奋性神经元高度活跃。化学遗传学抑制AAF→CPu GABA能投射会显著损害辨别表现。作者进一步鉴定出一条AAF→CPuD1型中型多棘神经元（MSN）通路参与调控频率辨别；对该通路进行化学遗传学或光遗传学抑制均会导致辨别能力缺陷。

组织学分析证实了CPuD1神经元向SNr的投射。尤为重要的是，抑制或损毁AAF→CPu→SNr环路中的神经元会严重破坏辨别准确性。光纤测定显示，任务执行过程中SNr GABA能神经元被激活。AAF→CPu D1投射及其所构成的AAF→CPu→SNr环路在频率辨别中具有关键作用，为理解听觉处理环路的机制提供了重要进展。

图一 在听觉频率辨别过程中，接受AAF输入的纹状体GABA能神经元被激活

作者此前发现，前听觉区（AAF）中投射到纹状体（CPu）的锥体神经元在频率辨别中起关键作用。为深入探究这一通路的功能，研究采用频率辨别行为范式结合神经活动标记（c-Fos）和逆行示踪技术，发现AAF中91.5%投向CPu的神经元在任务中被激活。

为进一步明确这些投射神经元的类型，作者利用基于Cre的顺行跨突触病毒系统：将AAV-Cre注射到AAF，同时在CPu注射GAD67-DIO-tdTomato（标记GABA能神经元）和EF1α-DIO-EYFP（标记AAF输入）。结果显示，CPu中约83.6%的GAD67阳性GABA能神经元接收来自AAF的直接输入。

这表明：在听觉频率辨别过程中，AAF主要激活纹状体中的GABA能神经元，提示这一皮层-基底节通路通过调控抑制性神经元参与听觉认知决策。

图二 抑制AAF→CPu投射，削弱频率辨别

为探究接收AAF输入的CPuGABA能神经元在听觉频率辨别中的作用，作者采用化学遗传学策略进行特异性功能干预。通过在AAF注射顺行跨突触病毒WGA-Cre并在CPu共注射Cre依赖的hM4Di或对照mCherry，实现了对AAF→CPu通路中GABA能神经元的选择性操控。

行为测试结果显示，仅在表达hM4Di的小鼠中，给予CNO后其频率辨别能力显著受损；而对照组无论接受CNO还是溶剂均能正常区分音调。

这些结果表明，AAF激活的CPu GABA能神经元在听觉频率分辨中发挥关键作用，它们不负责“听见”，而是参与“听准”，是听觉认知决策不可或缺的环路节点。

图三 光遗传学抑制从AAF到CPu中多巴胺D1受体表达神经元的投射，显著削弱了听觉频率辨别行为

为深入探究CPu中多巴胺D1受体阳性神经元在听觉认知中的作用，作者采用光遗传学手段对接收AAF进行特异性抑制。具体而言，将表达Cre重组酶的顺行病毒注射至AAF使Cre蛋白跨突触传递至其下游靶区；同时在右侧CPu双侧注射D1启动子驱动的Cre依赖型抑制性光敏蛋白病毒（eNpHR3.0），从而仅在AAF投射所激活的D1型中型多棘神经元（D1-MSNs）中表达NpHR。

小鼠接受频率辨别行为测试（VisuFcs，上海欣软），结果显示：仅在黄光照射下，表达NpHR的小鼠对两种相近频率的区分能力显著受损；而在无光照条件下，其表现与对照组无异。这说明，抑制AAF→CPuD1通路的活动，并非影响听力本身，而是特异性干扰了大脑对音高差异的判断能力。

该结果首次揭示：CPu中的D1受体阳性神经元不仅是运动和奖赏环路的关键节点，也参与高阶听觉认知过程。

图四 特异性损毁AAF→CPu→SNr通路中的D1型中型多棘神经元显著损害听觉频率辨别能力

随后，作者旨在确定AAF→CPuD1→SNr通路中神经元的caspase介导损毁是否会影响听觉频率辨别。

行为测试显示，这类D1神经元被特异性清除后，小鼠的频率辨别能力显著下降；但在旷场实验中，其活动量和运动速度均正常，说明听力分辨受损并非由运动障碍或一般状态改变引起。

结果表明：这条AAF–D1-MSN–SNr通路对听觉频率分辨具有特异性调控作用，是听觉认知决策的关键神经环路。

图五 全文摘要图

总结

本研究揭示了AAF→CPu D1→SNr这一皮质-纹状体-黑质直接通路在听觉频率辨别中的关键作用。通过示踪、化学遗传学和神经元消融等手段，作者证实该环路特异性参与对条件刺激（CS+）的辨别，而非一般性恐惧反应。SNr GABA能神经元在任务中呈现动态活动，可能作为“威胁门控器”，整合听觉信息并调控情境依赖的防御行为。尽管多巴胺信号在不同纹状体亚区的功能异质性已被认知，其在听觉辨别中的具体角色仍需深入探索。未来结合光遗传标记与实时成像技术，有望进一步解析感觉-运动转换中各环路的精细分工。

文章来源：

https://doi.org/10.1016/j.isci.2025.114184

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原标题：《iScience：为何能听出走调？陆军医熊鹰/吴广延揭示SNr环路在频率辨别中的关键作用》

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