Aging Cell：运动锻炼如何抗应激损伤？香港理工大学邱淑瑜等揭示脂联素-PP2A通路让大脑在逆境中重塑

神经系统对外界环境应激高度敏感。生命早期的不良环境暴露（如噪声、内分泌干扰物等）或持续性心理社会应激（如慢性社交挫败），可显著干扰海马等脑区的发育轨迹与突触可塑性，严重者甚至加速阿尔茨海默病及痴呆的发生。然而，目前临床上仍缺乏有效的干预药物。

体育锻炼被广泛认为具有改善认知与情绪障碍的作用。已有研究显示，运动可增强海马神经突触可塑性，提升学习与记忆能力，但其具体的神经生物学机制仍不完全清楚。

近日，香港理工大学医疗及社会科学院康复治疗科学系邱淑瑜研究团队在《Aging Cell》期刊发表题为“The Adiponectin-PP2A Pathway Confers Cognitive Benefits of Physical Exercise Against Chronic Stress-Induced Tau Hyperphosphorylation in the Hippocampus”的研究论文。

该研究首次揭示，脂联素（Adiponectin）-PP2A信号轴是有氧运动减轻海马区Tau蛋白过度磷酸化、抵抗应激损伤的关键通路。研究发现，运动可显著提升体内脂联素水平（一种由脂肪细胞分泌的激素），进而改善学习与记忆功能。机制层面，脂联素通过激活PP2A活性，增强海马突触可塑性，减少Tau蛋白过度磷酸化，从而延缓认知障碍的发生发展。

行为表现：该研究团队首先观察运动对应激损伤导致的认知-情绪障碍的潜在效应。研究结果发现运动逆转应激损伤导致的学习和记忆功能下降（图 1B-F），并改善焦虑、抑郁异常情绪（图 1G和1H）。

图1：运动逆转应激损伤导致认知-情绪障碍的有益效应

脑区和细胞机制：为了阐明运动具有抗应激损伤改善认知-情绪障碍的作用，构建了为期3周的应激损伤小鼠模型和有氧运动模型（图 1A）。小鼠行为轨迹图显示（图 1B）显示压力应激导致小鼠认知-情绪功能下降，运动可以显著逆转其损伤。新物体识别和Y迷宫学习和记忆功能检测实验显示，应激损伤导致小鼠失去主动探索新物体和新奇心理（图1C-F）。强迫游泳和高架十字迷宫实验显示，应激刺激可导致小鼠的焦虑、抑郁情绪的发生，运动能缓解异常情绪的改变（图1G和H）。总之，以上结果表明运动可以有效逆转应激刺激损害导致的认知-情绪障碍。

图2：运动锻炼促脂联素分泌介导PP2A活性激活，减少海马体Tau蛋白丝氨酸396和404位点的过度磷酸化改变，提升认知功能

分子机制：在确定脂联素是介导运动抗应激损伤导致的认知-情绪障碍靶点后，团队进一步研究了运动改善大脑健康的具体分子机制。通过检测小鼠应激损伤和运动后血清和脑组织中的脂联素水平，观察到运动后显著提升海马体脂联素浓度，而有趣的是脂联素的缺失导致PP2A活性显著下降（图2B）。

团队前期已发表文章表明，PP2A蛋白及其活性与海马体Tau蛋白磷酸化水平直接相关。PP2A激活可以直接去Tau蛋白丝氨酸396和404 位点的磷酸化改变，从而改善认知功能。已知Tau病理是阿尔兹海默症诊断的经典脑病理学改变。此研究我们进一步验证，脂联素的缺失直接导致运动改善认知-情绪障碍有益效应的消失（图2），且促使海马体Tau病理的发生（图2I-K），出现认知功能下降（图2A-G）。

该项目由香港理工大学邱淑瑜副教授、曾永康教授联合广东省中医院欧海宁教授领导的团队完成。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41380-025-03317-1

原标题：《Aging Cell：运动锻炼如何抗应激损伤？香港理工大学邱淑瑜等揭示脂联素-PP2A通路让大脑在逆境中重塑》

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