《自然》：强效减肥药到底是不是真的强？

*仅供医学专业人士阅读参考

胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RA）称得上改变了减重领域的重大发现。目前，司美格鲁肽和替尔泊肽等药物已经成为美国最常见的处方药之一，约每8个人中就有人使用过GLP-1RA。

大规模的使用也给我们提供了一些值得深思的数据。GLP-1RA的减重效果具有显著的个体差异，在一项针对司美格鲁肽的研究中，参与者较基线平均减重10.2%，但有4.9%的参与者减重效果“好”到超过25%，另有32.2%的参与者减重少于5%、甚至反而增重。

为什么会有如此大的个体差异呢？

今日，《自然》杂志发表论文，对27885名GLP-1RA使用者进行了全基因组关联研究（GWAS），发现了与减重、不良反应有关的关键遗传变异。其中一个存在于GLP1R的错义突变，可以显著提升GLP-1RA的疗效，每个等位基因与额外减重0.76kg有关。此外，研究者也分别发现了与呕吐、恶心有关的单核苷酸多态性（SNP），尤其是与特定药物有关的SNP。

总的来说，GLP1R和GIPR的功能性突变是GLP-1RA药物反应差异的关键，或可用于预测疗效、指导药物选择。

研究数据来自23andMe，参与者至少服用过一种GLP-1RA类药物，包括司美格鲁肽（GLP-1RA）和替尔泊肽（GLP1R/GIPR双受体激动剂）的不同剂型。

参与者中82.4%为女性，中位年龄52岁，大多数参与者为欧洲血统（78.3%），中位BMI 35.1，用药中位时间为8.3个月。治疗完成后，减重中位数为4.1 BMI单位，相当于11.3kg，较治疗前减重11.7%。数据可见，在相近的用药时间内（8.1 vs 8.4个月），替尔泊肽较司美格鲁肽减重幅度更大（BMI 4.75 vs 3.71）。

首先，GLP-1RA减重效果个体差异，非遗传因素可解释约21.4%。女性、替尔泊肽、更长的用药时间、更高的剂量、年轻等因素与更好的减重效果有关。

接下来是GWAS分析的结果。研究者在GLP1R基因中发现了一个功能错义突变rs10305420（p.Pro7Leu），每个T等位基因可额外带来约0.76kg的减重效果。这一突变可能增强了GLP1R的膜运输效率，增加了受体数量，从而增强药物反应。

GLP1R基因的另两个突变，rs11760106和rs9357296，则分别与呕吐和恶心的风险增加57%/36%有关。

GIPR中完全连锁的两个SNP，rs71338792和rs1800437（p.Glu354Gln），与替尔泊肽的呕吐不良反应风险升高84%有关。rs1800437会导致GIPR部分功能缺失，使GIP对GLP1引起的恶心的缓冲作用减弱。

以上SNP还具有交互效应。同时携带GLP1R和GIPR风险突变的人，在替尔泊肽治疗中呕吐的风险会升高14.8倍。

最后，研究者分别构建了用于预测减重效果和不良反应的风险模型，能较好地预测获益更大的人群，对恶心和呕吐的预测AUC分别为65.4%和68%。

研究者在讨论中指出，目前发现的遗传效应规模较小，今后的同类研究或许会揭示更多关联，并应当开展可解释剂量递增背景的纵向研究，有助临床治疗决策。

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参考资料：

[1]Su, Q.J., Ashenhurst, J.R., Xu, W. et al. Genetic predictors of GLP1 receptor agonist weight loss and side effects. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10330-z

本文作者丨代丝雨

原标题：《《自然》：强效减肥药到底是不是真的强？问问基因！近3万人研究揭秘与GLP-1RA疗效、不良反应有关的遗传特征丨科学大发现》

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