Science | 大脑血管表面藏着什么？HHMI李介夫团队揭示血脑屏障调控新机制

我们的大脑就像一个 “被严密守护的器官”，外界的营养、药物要进入大脑，必须通过一道血脑屏障。它既能保证大脑获得必需的养分，又能阻挡毒素、病原体和大部分药物进入，是维持大脑正常运转的关键防线。可一旦血脑屏障出问题，就可能引发脑炎、中风、神经退行性疾病等多种问题；而它过于 “严密”，又会让治疗脑部疾病的药物难以穿透。长期以来，人们对血脑屏障如何形成、如何随年龄变化、由哪些关键蛋白守护并不完全清楚，尤其缺少能直接在活体动物上、全面看清脑血管表面蛋白的研究方法。

2026 年 4 月 9 日， 霍华德休斯医学研究所李介夫团队在《Science》发表题为：“Luminal surface proteome of the brain vasculature uncovers blood-brain barrier regulators”的研究工作。

本研究开发了一种无需转基因、适用于多种脊椎动物的在体脑血管管腔表面蛋白质组标记技术，系统绘制了小鼠从发育到衰老的脑血管管腔表面蛋白动态图谱，发现SLC7A1是新生期血脑屏障完整性的关键调控因子，HYAL2则在全生命周期维持血脑屏障完整，为血脑屏障发育、衰老及疾病机制研究提供了全新方法与核心靶点。

血管管腔表面蛋白的体内酶标记

辣根过氧化物酶（HRP）常用来给细胞表面蛋白做标记，但传统方法需要转基因，只能用于小鼠、果蝇等少数实验动物。

为了不用转基因也能标记，研究团队用小麦胚芽凝集素（WGA） 带着HRP，通过心脏灌注精准“粘”在血管内壁上。再用不能穿透细胞膜的生物素探针，让HRP给周围的血管蛋白打上生物素标签。

实验显示，这种标记只出现在血管上，信号清晰、背景很低，在脑、肾、肠、肌肉、肝脏都能用。而且不只在小鼠有效，在接近灵长类的树鼩身上也同样适用，说明这套方法通用性很强。

小鼠脑血管管腔表面蛋白质组的全生命周期图谱

作者接下来系统分析了小鼠从发育、成年到老年的脑血管管腔表面蛋白，发现脑血管表面包含离子通道、转运体、黏附分子等多种关键蛋白，其中CD31、VE‑钙黏蛋白等核心血管标志在全生命周期稳定存在。

从发育到成年，脑血管蛋白发生显著重塑，营养摄取相关转运体下降、毒物外排相关蛋白上升，形成成熟的血脑屏障。

进入老年后，整体蛋白变化不大，但出现代谢转运减弱、炎症升高、血管弹性与力学适应能力下降等衰老特征。

HYAL2在整个生命周期中维持血脑屏障的完整性

研究通过多项实验充分证明：透明质酸酶HYAL2在小鼠从出生、长大到变老的整个生命过程中，一直在脑血管内壁上稳定、大量地表达。

作者分别在新生、成年、老年小鼠体内敲除HYAL2基因，结果都出现了血脑屏障严重泄漏的现象，用伊文思蓝染料和生物素示踪都能清楚看到。同时，大分子IgG也异常堆积在脑组织里，泄漏位置的血管出现了不正常的“开窗”结构（PLVAP升高），但紧密连接蛋白claudin‑5并没有明显变化。

不管是全身敲除基因，还是只在内皮细胞里敲除，得到的结果都完全一致。老年小鼠敲除后泄漏稍微轻一点，可能是因为衰老让基因编辑的效率变低了。

结果表明，HYAL2是全程保护血脑屏障、让它保持完整不漏的关键蛋白。

研究意义

总之，本研究建立了一套适用于多种器官与物种的广谱性在体血管管腔表面蛋白质组分析方法，并提供了小鼠全生命周期脑血管管腔表面定量蛋白质组资源。通过在体基因干预与机制研究，作者鉴定出两个血脑屏障年龄特异性调控因子，并从功能上证实一氧化氮代谢与透明质酸代谢对维持血脑屏障完整性至关重要。

文章来源：

https://doi.org/10.1126/ science.aea2100

原标题：《Science | 大脑血管表面藏着什么？HHMI李介夫团队揭示血脑屏障调控新机制》

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