《Cell》刊登“完美止疼药”！浙大团队研发新一代CB1止痛药：强效镇痛，无成瘾、低副作用

阿片类药物（如吗啡、芬太尼）是医学史上最伟大的止痛武器，但是尽管他止痛效果好，却常常伴随着成瘾、呼吸抑制、便秘等严重副作用，让医生和患者都谈之色变。

大麻素受体CB1是另一个备受关注的止痛靶点，它的激动剂能强效止痛，但同样被运动障碍、低体温、耐受和成瘾等副作用困住，始终无法走向临床。

有没有一种止痛药，既能强效止痛，又几乎没副作用？

2026年4月13日，浙江大学医学院李晓明团队联合药学院董晓武、医学院张岩团队在《Cell》上发表的研究《Rational design of Gi -biased CB1 agonist with reduced side effects》，给出了一个振奋人心的答案：

团队基于 CB1 受体结构理性设计出Gi 偏向型激动剂 LZD503、LZD505，在小鼠多种疼痛模型中展现强效止痛效果，同时显著降低运动障碍、低体温、耐受与成瘾等副作用，解析了偏向信号机制，为下一代无副作用非阿片类止痛药提供全新设计蓝图与候选分子。

核心发现：找到 CB1 受体的副作用开关

CB1受体被激活后有两条下游通路：Gi蛋白通路负责止痛；β-arrestin通路负责运动障碍、低体温、耐受等副作用。传统CB1激动剂两条通路都激活，所以止痛的同时也带来副作用。

浙大团队用冷冻电镜解析了CB1受体与配体的高分辨率结构，发现了一个关键信息：F189、F268、F379三个芳香氨基酸残基，是介导β-arrestin通路的关键开关。用定点突变和BRET检测发现突变这三个残基后，β-arrestin信号被显著削弱，而Gi信号基本保留，锁定了改造药物的核心靶点。

因此，只要让药物避开这三个位点的空间冲突，就能精准打开止痛通路（Gi通路）、抑制副作用通路（β-arrestin通路）。

药物设计：设计出只止痛、少副作用的新分子

基于上述结构，团队对传统的大麻素激动剂 FUB 进行改造：把易引发冲突的叔丁基替换成空间更小、更刚性的环丙烷 / 羟乙基，得到LZD503、LZD505。

用BRET、冷冻电镜解析结构，证实两种新药物深度激活 Gi 通路、大幅削弱 β-arrestin 通路，LZD503 偏向性更强。

也就是说，新药物能精准止痛、副作用小，实现信号通路选择性。

动物实验：强效止痛 + 副作用显著降低

止痛效果：在热板、福尔马林、CFA 炎症、SNI 神经病理性疼痛模型中，LZD503/505 均显著缓解疼痛，效果由 CB1 介导。

副作用改善：连续 7 天使用几乎不产生耐受；低体温、运动障碍远轻于对照药；条件位置偏好实验显示无成瘾性。

因此，新止痛药止痛强、无耐受、不影响运动能力、不成瘾。

机制与意义：建立全新止痛药设计框架

高分辨率冷冻电镜结构显示，新药物结合更浅、减少与关键残基作用，无法稳定 β-arrestin 结合构象。

团队首次明确 CB1 偏向信号的空间位阻机制，建立结构导向的 Gi 偏向型 CB1 激动剂设计方法，为突破大麻素类药物临床瓶颈提供方案。

全文总结

浙江大学团队通过结构生物学发现 CB1 受体介导副作用的关键位点，理性改造得到Gi 偏向型激动剂 LZD503、LZD505，在小鼠体内实现广谱强效止痛，同时大幅降低耐受、运动障碍、低体温与成瘾风险；

该研究发现的新型药物为慢性痛、神经痛治疗提供了安全新方向，建立可推广的结构设计流程，加速同类药物研发。

小编寄语：

这篇关于无副作用CB1止痛药的研究，直面了止痛药领域最核心的困境：阿片类药物成瘾、副作用大；大麻素受体CB1止痛效果好，但同样被运动障碍、低体温、耐受等副作用困住。

而这项研究的核心突破在于，它通过结构生物学理性设计，找到了CB1受体介导副作用的开关——三个芳香氨基酸残基，并据此设计出Gi偏向型激动剂LZD503/505，在小鼠中实现强效止痛，同时大幅降低耐受、运动障碍、低体温和成瘾风险，实现了 “疗效与副作用” 的分离。

对饱受慢性疼痛折磨的患者而言，这种强效止痛、近乎无副作用的新型候选药物，无疑为他们的生活重新点亮了希望。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.03.020

原标题：《《Cell》刊登“完美止疼药”！浙大团队研发新一代CB1止痛药：强效镇痛，无成瘾、低副作用》

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