吴潍龙 | 在分子世界为老龄化开“药方”

“化学是一个创造新物质的学科，不但能创造结构，还能创造功能。”香港中文大学药剂学院副教授吴潍龙(Billy Ng)说。在他看来，化学与药理学的结合，能让原本“没有治疗能力”的分子获得新的生物学功能——这既是药理学意义上的创新，也是化学分子功能意义上的创新。

▲吴潍龙（Billy Ng）

化学，是吴潍龙科研生涯的原点。透过这个原点，可以通往不同应用领域，发挥更大的社会作用。面对人口老龄化带来的健康挑战，他把化学更精准地放到小分子药物研发中：既追问分子为什么有效，也追问能否成药，尽可能把实验室发现推进到可验证、可转化的路径上。

从“活化石”里寻找新生

银杏是现存种子植物中最古老的孑遗植物之一，最早出现于3.45亿年前的石炭纪，被誉为植物王国的“活化石”。在中国，银杏入药古已有之，中药“白果”即由银杏种子炮制而成。银杏叶同样具有药用价值：从银杏叶中提取的萜类三内酯天然化合物——白果内酯，被认为在护脑、消炎、抗癫痫及抗细胞坏死等方面具有潜在功效。

然而，“药理活性”与“成药性”之间，往往隔着一道关键门槛。白果内酯便是典型例子——其化学结构复杂，且在人体内易分解，稳定性不足在很大程度上制约了其成药进程。

“白果内酯太不稳定了。”吴潍龙说。作为化学家，他的第一反应是：能否通过化学反应对白果内酯结构进行精准修饰，衍生出更稳定的新化合物？这是他所擅长的方向，也因此，他决定大胆一试。

2024年8月，吴潍龙团队在国际权威化学期刊《美国化学会会志·金》（JACS Au）发表研究成果。团队开发出一种简便的化学分子编辑技术，可对白果内酯分子结构进行更精细的改造，从而显著提升其化学稳定性，并为后续结构修饰与优化奠定基础。依托该技术，团队开发出一种新型白果内酯衍生物，并将其命名为“BB10”。研究显示，BB10能够降低铁死亡过程中有毒脂质过氧化物的累积，从而抑制脑细胞死亡。

“铁死亡与多种疾病相关，尤其是神经退行性疾病和缺血性损伤。”吴潍龙说。在他看来，阿尔茨海默病是其中极具代表性的挑战之一。《中国阿尔茨海默病报告2025》显示，我国阿尔茨海默病及相关痴呆患者总数已达1699万，占全球病例数的29.8%。尽管早期干预可在一定程度上延缓进展，但整体仍难以治愈。也因此，他和团队选择从铁死亡机制与神经保护入手推进研究，希望为阿尔茨海默病等神经退行性疾病提供新的研究线索与潜在干预方向。

“人口老龄化是不可逆转的长期趋势，我们必须客观认识并直面由此带来的生命健康需求，提升人们在老龄化进程中的生命质量。”吴潍龙表示。在他看来，天然产物蕴含复杂而精细的生物活性信息，但要跨越“有效”与“可成药”之间的鸿沟，仍须依靠化学手段进行结构优化与性质改良。围绕银杏来源分子，团队深耕6年多，逐步扩展了一系列衍生物库，为后续药物筛选、先导发现与优化提供更扎实的化学基础，也为神经保护方向的进一步转化奠定条件。

“药物研发经历10到15年的周期都很正常。我们其实还有很长的路要走，中间可能会遇到各种各样的问题，但我们已经做好了准备。”吴潍龙说。

探索生命科学中的“暗物质”

糖化学是吴潍龙的另一个选择。

如果说对白果内酯的编辑是在回答“如何让天然分子更像药”，那么糖化学方向的探索则在解决“如何获得更精准的细胞内工具”。

“与脱氧核糖核酸（DNA）和蛋白质不同，糖类分子具有高度的分支性和异构性，这使其结构解析工作变得极为复杂。此外，糖链合成并不直接由基因模板决定，而是受酶的调控，这也提高了其研究门槛。”吴潍龙表示。糖类研究虽然相对小众，却在细胞识别、免疫应答等过程中扮演关键角色，能够实实在在地影响人体健康，“更像生命科学中的‘暗物质’，吸引着我去探索。”

为此，吴潍龙聚焦蛋白质的糖基化修饰，尤其对O-GlcNAc修饰展开了深入研究。这是一种在细胞中广泛存在且高度动态的蛋白质翻译后修饰，其功能失调往往与癌症、神经退行性疾病及代谢紊乱等疾病密切相关。但长期以来，领域内都缺乏能在活细胞环境中对单一目标蛋白进行特异性、可操控性O-GlcNAc修饰的工具，难以实现精准、靶向调控。吴潍龙则一直在尝试打破这种局面。

经过数年攻关，2024年，吴潍龙团队提出并验证了双功能小分子（OGTAC）技术概念。其核心是“化学诱导邻近”策略：通过设计OGTAC，一端特异性识别靶标蛋白，另一端招募O-GlcNAc转移酶，从而在所需时间窗口内诱导目标蛋白发生O-GlcNAc修饰。与传统的全局性干预相比，这一方法可减少全局性扰动风险，让研究者更有机会在单一蛋白层面检验修饰与表型之间的因果关系。该平台也具备向更多底物蛋白扩展的潜力，为解析动态生物学过程提供新的工具路径。

“我们最终要瞄准癌症治疗。简单来说，糖蛋白在癌症患者体内会发生紊乱，我们要做的就是‘拨乱反正’。”如吴潍龙所言，团队也在尝试把该技术推向更接近治疗的方向。2025年，他们基于OGTAC平台对酪蛋白激酶CK2α开展深入研究：CK2α不仅是多种癌症的关键驱动因子，同时也是重要的内源性O-GlcNAc修饰底物。但此前，O-GlcNAc修饰是否会影响CK2α稳定性，学界仍存争议。吴潍龙团队则揭示了O-GlcNAc修饰调控蛋白稳定性的新机制，为理解并靶向肿瘤相关过程提供了新视角，也进一步展示了OGTAC作为小分子工具的应用潜力。

“现在，OGTAC技术是我们用来研究糖化学生物学的工具，但总有一天，它也可以变成一个药物。”吴潍龙坚定地说。

做坚定的少数派

在香港中文大学，吴潍龙团队是目前唯一做药物化学研发的课题组，就算在香港，他们也是少数派。即便如此，吴潍龙对这条路径始终坚定——在他看来，化学的价值不应止步于解释世界，更应落实到解决真实的疾病问题上。

▲吴潍龙（Billy Ng）及其团队

在吴潍龙看来，药物研发是化学最能产生公共价值的落点之一：分子层面的创新，最终可能转化为对患者的真实帮助。基于这样的判断，他在2007年报考香港中文大学化学系，并在此后逐步把研究重心推向药物方向。博士毕业后，他赴海外深造，先后在牛津大学与哈佛医学院工作：在牛津大学，他主要从事化学生物学研究；在哈佛医学院，则将重心放在癌症药物研发上。

在哈佛医学院期间，吴潍龙接触到靶向蛋白降解嵌合体（PROTAC）研究。2001年首个功能性PROTAC分子问世时，它还主要被视为实验工具；此后研究者持续推动其走向可转化应用。如今，相关靶向在研药物已超过20款，适应证也从肿瘤拓展至神经退行性疾病等领域。PROTAC从“工具”走向“药”的过程，让他更坚定：要把化学更直接地落到药物研发与临床转化之中。

回到香港中文大学后，吴潍龙在药剂学院开展研究，聚焦药物化学与前沿分子技术的开发，并与学院内外团队形成交叉协作，使机制研究到先导发现，再到转化验证的链条更为贯通。

目前，吴潍龙已带领团队发展为约20人的跨学科队伍，成员覆盖化学、生物学、药学与人工智能等方向，围绕癌症、神经退行性疾病等重大未满足临床需求开展研究。“我们做这些研究，最终还是希望能落到病人身上。”他说，团队会尽量把多学科的优势拧成一股绳，持续推动自主研发药物走向临床转化。

“香港过去缺少自主研发的上市药物，不过近年来也正在破冰。我们希望未来能有更多‘港研港产’的新药，从香港中文大学走出去，真正造福社会。”吴潍龙说。对他和团队而言，这是一条长周期、难度高的路，但方向清晰。也因此，他期待更多志同道合的同行者加入，把这条路走得更快、更稳。