戚炜 | 表观遗传为疾病和新药研究注入“动态智慧”

基因遗传并非刻在石头上的铭文，而是一幅可以被修改的水墨画——表观遗传修饰正如同那支蘸水挥毫的笔。DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质构象……这些标记如同季节更替般动态变化，调控着基因的开合。也正因其“可逆性”，表观遗传成为药物干预的理想靶点。目前，FDA已批准9款表观遗传药物，主要用于血液系统恶性肿瘤，但对占癌症90%以上的实体瘤疗效有限，亟需新靶点与新策略。

▲戚炜

面对这一全球性挑战，中国正加速布局。《“十四五”医药工业发展规划》明确将“表观遗传调控剂”列为前沿技术方向，鼓励高校与企业协同攻关。在上海张江这片创新高地上，上海科技大学生命科学与技术学院研究员戚炜带领团队，以化学生物学与病理生理学为双翼，深入探索转录因子和表观遗传“书写器”和“阅读器”的机制和功能。他们利用药物筛选优化和复杂药效评估，成功设计出高亲和力候选小分子，并推进了科技成果转化和临床申报。这些成果不仅拓展了人类对表观遗传和转录调控的认知，更为开发具有自主知识产权的同类首创（first-in-class）药物奠定基石。戚炜曾说：“药物研发不是复制粘贴，而是读懂生命最细腻的笔触。”在国家推动生物医药高质量发展的时代浪潮中，这种融合基础深度与应用前瞻的研究范式，恰是中国创新药从“中国制造”迈向“中国创造”的关键支点。

带着问题回归源头

人们常说，基因是生命的蓝图，但戚炜更愿意将它比作一本未加标点的古籍——DNA序列固然重要，但真正决定哪些段落被诵读、哪些章节被封存的，却是那套看不见的“注释系统”，那些表观遗传蛋白机器，不改变文字本身，却深刻影响着整本书的叙事节奏。而她的使命，就是破译这套沉默语言，并将其转化为治愈疾病的良方。

戚炜对于生命最初的理解，来源于从医的母亲。“小时候我虽然不懂其中原理，但却可以明确地感受到这是给他人带去助益的职业，那些看似平凡的职业行为，正如涓滴汇聚成河，帮患者抚平疾病的皱褶，所以我渴望投身其中。”但同时戚炜也很清楚，她或许为自己选择了一条不那么容易的道路，于是无论是校园中来去匆匆的脚步，还是实验室不灭的灯火，都被其化作“积小胜为大胜”的必然。

后来，戚炜一路从南京走到了美国西南医学中心；从跨国药企的资深研究员，成长为高校讲台上的青年导师；从肿瘤靶向药物的机制探索和研发，到肥胖和脂肪肝治疗新策略的原创发现；从基础科学的精微解析，到专利转化的产业落地——她的科研轨迹，既是一条个人成长的螺旋上升之路，也折射出中国生物医药从“跟跑”到“并跑”乃至局部“领跑”的时代图景。她不做喧嚣的宣告者，只做安静的解码人，在基因沉默的缝隙里，听见了生命最深沉的回响。

埋首科研的过程中也不乏“精彩的突围”——2018年，戚炜做出一个令众人惊讶的决定：毅然离开瑞士诺华生物医学研究中心（以下简称“诺华”），加入上海科技大学，成为一名副教授。彼时，她在诺华已深耕10年，作为项目负责人推动多个抗肿瘤新药项目。其中PRC2（多梳抑制复合体2）变构抑制剂已推进至临床试验，分子机制研究于2017年发表于《自然·化学生物学》（Nature Chemical Biology），她是第一作者。这项工作揭示了EED蛋白上全新的药物结合口袋，并验证了通过变构调控实现高选择性抑制的可行性，是后续临床药物开发的关键基础。此时，她在工业界得心应手，拥有代表“成功”的各项要素——资深同行的广泛认同、光鲜亮丽的职业规划、如日方升的平台成长路径与可观的薪资收入……但令她最终选择“逆行”的原因，或许是只有科研者才能深切体会的——家国情怀和学术自由。

“在外企，工作目标非常明确——做出可以上市的新药。这意味着，我们没有太多探索、试错的空间。”戚炜回忆道，“工作中会遇到一些关键科学问题：为什么有些病人响应、有些不响应？能不能从疾病机理角度找到全新的靶点？随着经验的积累，我越来越清楚，它们的探索路径或许不在工业界，而是藏在更深层的基础研究里。”

所以，戚炜渴望回到源头，去追问那些尚未被回答的问题。不过，十年风雨磨砺，她早已褪去初入研究路的稚嫩，形成了更为清晰笃定的发展思维：要最大限度地发挥自身优势，将工业界对“质量”“效率”“临床需求”的敏感度带回学术界，培养既懂科学原理又具工程思维的新一代科研人才。“我想让学生们知道，一篇漂亮的论文只是起点，真正的价值在于它能否最终惠及患者，特别是国内的患者。”

于是，戚炜的这一次转身，代表着更深的扎根。正如她长期以来所相信的那样：“科学不是孤岛，它是连接实验室与病床之间的桥。而我们要做的，就是让这座桥更加宽阔和坚固。”同时，她暗暗下决心，要依托国内的研发型药企做转化。

让成果“看得见、用得准”

回到高校后，戚炜并未放下在工业界锤炼出的“武器库”。她将研究焦点继续锁定在PRC2这一关键的表观遗传调控机器上。PRC2通过催化组蛋白H3第27位赖氨酸的三甲基化（H3K27me3），像一把无形的锁，将众多抑癌基因“封印”在染色质深处。在淋巴瘤、肉瘤等多种癌症中，PRC2活性异常升高，成为肿瘤生长的隐形推手。

2022年，团队在《细胞死亡与疾病》（Cell Death and Disease）上发表重要成果，系统解析了PRC2抑制剂MAK683的抗癌新机制。他们发现，此类药物不仅能激活经典的衰老通路p16，更关键的是，它能广泛“解锁”一组与衰老相关分泌表型（SASP）相关的基因，如GATA4、MMP2/10等。这些基因的表达重塑了肿瘤微环境，引发慢性炎症与免疫细胞浸润，从而在p16缺失的模型中依然有效抑制肿瘤生长。这项研究为PRC2抑制剂的临床应用提供了超越传统认知的理论支撑。

这是回答“药物如何起效”，团队也研究了“对谁最有效”。2024年，他们在《先进科学》（Advanced Science）上发表研究，通过全基因组CRISPR-Cas9筛选，首次揭示：骨形态发生蛋白（BMP）-ACVR1信号轴是决定PRC2抑制剂疗效的关键。研究发现，PRC2通过H3K27me3直接抑制BMP6、BMP7及ACVR1（一种Ⅰ型BMP受体）的表达。当使用抑制剂后，这条被“封印”的通路可重新激活，强力驱动B细胞淋巴瘤细胞走向分化与凋亡。尤为关键的是，ACVR1的表达水平可作为预测药物响应的潜在生物标志物，辅助“精准用药”。“我们不仅要造出‘矛’，还要找到‘眼’。”戚炜说，“只有这样，创新药才能从‘广谱试错’走向‘有的放矢’。”

就在PRC2研究稳步推进的同时，戚炜的目光也逐渐投向另一个重大健康挑战：代谢性疾病。“非酒精性脂肪性肝炎（NASH）在全球范围内高发，却长期缺乏有效的治疗手段。而胆固醇代谢紊乱，正是其核心病理环节之一。”2022年，团队在《肝脏病学》（Hepatology）上报道了一种新型化合物25-HL。此分子源于对胆固醇合成因子SREBP2的抑制剂筛选，能有效改善NASH的多重病理特征。在Ldlr基因敲除小鼠模型中，25-HL不仅能显著降低血清和肝脏中的总胆固醇、甘油三酯水平，还强力抑制了炎症因子（如TNFα、IL-6）和纤维化标志物（如Col1a1、αSMA）的表达。与临床药物奥贝胆酸（OCA）的头对头比较中，25-HL在降脂和抗炎方面展现出更优潜力。这项成果虽聚焦于疾病干预，却也引出了一个更根本的问题：胆固醇合成的核心转录因子SREBP2，究竟是如何高效、协同地激活下游数百个基因的？

带着这个问题，戚炜团队开启了新一轮探索。2025年5月，他们在《自然·代谢》（Nature Metabolism）上发表了里程碑式的工作，将研究视野从染色质拓宽到了细胞核内的物理空间组织——生物分子凝聚体。他们利用光控相分离技术，首次发现：入核后的nSREBP2能通过其N端内在无序区（IDR-N）发生液-液相分离，形成功能性凝聚体。此“液滴”并非杂乱聚集，而是与RNA聚合酶Ⅱ、转录共激活因子BRD4等一起凝聚，实现爆发式转录激活。团队精确定位到IDR-N中的第178位苯丙氨酸（F178）残基是驱动相分离的核心动力。当他们构建F178A点突变小鼠时，奇迹出现了：小鼠肝脏和血液中的胆固醇水平显著降低。这一发现，不仅为动脉粥样硬化等重大疾病的治疗开辟了全新方向——不局限于单个蛋白，而是调控整个转录凝聚体——更将“相分离”这一前沿物理概念与经典代谢通路深度融合，展现了生命调控的物理之美。

眼下，团队在NASH和代谢相关疾病方面的探索正在继续。2026年2月，他们还在《自然》（Nature）上发表了最新的工作，报道了GPNMB-RYK轴在肝细胞中调控SREBP和脂质沉积的新发现，并提出GPNMB可作为有效靶点的NASH潜在治疗策略。“这将是一条蜿蜒不绝的探索之路！”戚炜笃定地说。

从现在到未来

上述科研方向，已经足以让戚炜的日程排得满满当当，而她却还有两部分难以割舍的重要工作——成果的落地转化与科研人才的培养工作。

▲上海科技大学戚炜团队

从实验室的烧瓶到患者的药盒，中间一向横亘着一道转化的鸿沟。多年来，戚炜凭借在工业界的宝贵经验，正努力架设跨越这座鸿沟的桥梁。她与和径医药合作研发的新型EED抑制剂HJM-353，已于2022年底获得中美两国Ⅰ期临床试验许可，拟用于治疗晚期血液肿瘤和实体瘤。这不仅是对其早期基础研究的临床验证，也是中国原创新药走向国际的重要一步。近几年，戚炜团队科技成果的转化价值持续走高，不仅申请了多项国内和国际专利，还荣获了上海市及长三角高价值专利运营大赛奖项。此外，围绕SREBP2相分离机制和NASH治疗靶点，戚炜也积极参与创新创业推动项目向产业进发。

同时，戚炜始终清晰地规划着未来：一方面，要将PRC2抑制剂与BMP-ACVR1通路的研究推向临床，验证其作为生物标志物的价值；另一方面，要深入探索SREBP2相分离凝聚体的精细调控网络，寻找干预代谢疾病的全新策略。在戚炜看来，科研的价值不仅在于发表高水平论文，更在于能否真正解决临床痛点。“我们做的是‘有用的基础研究’，”她说，“每一个数据、每一篇论文，都应该指向一个更清晰的治疗路径。”

一边是实验室里等待分析的数据，另一边还有课堂上求知若渴的学生。在教学方面，戚炜则极为看重启发式互动和批判性思维的培养。“老师说到底只是后来者人生路上的领航人，还是阶段性的。所以我希望我的学生能够学会主动学习独立思考，我们能够共同成长、‘自己发光’。唯有如此，我们才能在未来各自的领域里，照亮更广阔的天地。”也正因为这种想法，即便再忙，戚炜也从未放弃锻炼的习惯与在校园里的片刻独处时光。“哪怕只是走走路、看看树、望望天，也是对自我身心一种很好的滋养，”她说，“科研需要全身心的投入，但也需要留白去孕育灵感。”

短暂休息之后，目光终要再次聚焦，这或许是每一位在时代浪潮中不懈奋斗的青年科技工作者的缩影——既偶尔疲惫，又甘之若饴；既有面向世界科技前沿的雄心，也有服务国家重大需求的担当；既有坐穿冷板凳的定力，也有打通产学研壁垒的智慧。在每一位戚炜心中，或许都藏着同一份生活蓝本——虽然梦想千姿百态，但对探索的执着却始终如一。