为何男性更易患社交缺陷？意大利团队揭示PPAR-α/内源性大麻素轴性别特异性调控机制

社交互动是日常生活中最基础的情感交流方式，顺畅的社交能力也是情绪稳定、身心健康的重要保障。现实里，部分神经发育异常人群容易出现社交回避、不愿与人交往、难以感受社交乐趣等问题，不仅影响日常相处，还会加重情绪低落、孤僻等状况。

产前不良因素干扰，是诱发这类社交功能缺陷的重要诱因。男女在社交异常的表现、耐受程度上天生存在差别，同样的发育损伤，雄性更容易出现明显社交障碍，雌性症状却相对轻微。目前这类社交缺陷的发病机制尚不清晰，也缺少针对性改善办法。

基于此，2026年5月4日，锡耶纳大学Gambarana C研究团队在《Neuropharmacology》杂志发表了“PPAR-α Activation in a Model of Autism Modulates Social Reward and Endocannabinoid Signaling Selectively in Male Rats”揭示了自闭症模型中PPAR-α的激活，可选择性调控雄性大鼠的社交奖赏与内源性大麻素信号通路。

本研究发现，激活PPARα（非诺贝特干预）能调控内源性大麻素与多巴胺信号，改善产前丙戊酸暴露雄性大鼠的社交奖赏异常；该药可恢复关键脑区大麻素相关物质含量与蛋白表达。而雌性大鼠社交缺陷较轻，内源性大麻素紊乱存在明显性别差异，对药物反应也不同。这说明雌雄脑内大麻素信号的天然差别是二者病症表现不一样的重要原因。

图一 药物可改善社交异常，雌雄反应大不同

研究通过三箱实验检测大鼠的社交能力，结果发现：产前丙戊酸暴露会降低大鼠的社交喜好，而非诺贝特能有效改善这一问题。

雄性大鼠会出现社交互动变少、接触同类时间缩短的情况，用药后社交行为就能恢复正常，且该药物不会影响大鼠对非社交物品的探索能力。同时，模型雄鼠原本无法分辨陌生和熟悉同类，缺乏社交新鲜感，经过干预后，社交辨别能力也能恢复。

雌性大鼠本身社交活跃度偏低，丙戊酸只会造成轻微社交缺陷；非诺贝特同样能提升雌鼠的社交表现。雌鼠的社交辨别能力受损程度较轻，个体差异更大。

整体来看，丙戊酸引发的社交损伤存在明显性别区别，而非诺贝特可广泛提升雌雄大鼠的社交水平，有效改善发育异常带来的社交障碍。

图二 社交奖赏受损，雌雄差异明显

本研究通过位置偏爱实验，探究丙戊酸导致的社交问题是否源于社交奖赏减弱，以及非诺贝特的改善效果。

所有大鼠初始无空间偏好。雄性大鼠中，丙戊酸会大幅降低社交带来的愉悦感，出现社交排斥；而非诺贝特能有效修复，恢复社交奖赏能力。

雌性大鼠受影响很小，不会出现明显的社交奖赏缺陷。

综上，丙戊酸引发的社交奖赏损伤具有雄性特异性，雌鼠耐受度更高，非诺贝特的修复效果也存在明显性别差别。

图三 脑部关键酶的性别化调控

研究检测了大脑关键区域中，内源性大麻素合成与分解相关蛋白的表达变化。

雄性大鼠经丙戊酸处理后，大麻素分解酶FAAH明显增多，非诺贝特可有效抑制该异常，恢复蛋白正常水平，而合成酶与受体无明显变化。

雌性大鼠仅单一脑区的分解酶轻微升高，且药物无法改善，其余指标均无差异。

这说明丙戊酸对大麻素代谢的影响男女有别，非诺贝特仅能在雄性体内发挥调控作用。

总结

本研究结果可为研发早期干预方案提供理论依据。在出生后神经发育阶段进行药物干预，有望增强个体对社交刺激的反应能力，从而改善孤独症谱系障碍患者的社交能力发育与习得水平。此外，本研究也为贝特类药物的适应症拓展提供了新证据，有望将其重新开发，成为孤独症临床干预的新型治疗药物。

文章来源：

https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2026.110996

原标题：《为何男性更易患社交缺陷？意大利团队揭示PPAR-α/内源性大麻素轴性别特异性调控机制》

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