浙江大学王福俤：靶向铁死亡终结代谢性肝病

生命科学

近日，Cell Press细胞出版社旗下期刊Trends in Endocrinology &Metabolism发表王福俤教授观点文章“Targeting ferroptosis to halt MASLD and MASH”（靶向铁死亡终结代谢性肝病），并被遴选为8月刊封面文章。

该研究以“病理本质→核心通路→分子机制→信号放大→研究范式→临床痛点→转化应用”的黄金逻辑链，系统性提出靶向铁死亡防治代谢性肝病的六大原创理论体系，实现了从机制解析、研究框架到临床转化的颠覆性突破，为全球超10亿患者带来治愈新希望。

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核心原创理论1：铁死亡是MASH核心病理本质，奠定疾病干预的基石性靶点

王福俤教授在文中提出：铁死亡作为铁依赖的程序性细胞死亡模式，是驱动MASLD向MASH进展的关键病理枢纽，其激活贯穿从良性肝脂肪变性到炎症浸润、肝纤维化，最终进展为肝细胞癌（HCC）的全病程，是串联铁代谢紊乱、脂质异常积累、氧化应激失衡三大核心病理环节的“中心节点”。

论文提出，慢性代谢应激状态下，肝细胞首先进入“铁死亡前状态”：不稳定铁池（LIP）异常积累与酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）表达上调，共同构建易诱发铁死亡的“铁-脂微环境”；当谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）-谷胱甘肽（GSH）抗氧化防御系统崩溃，即触发“铁死亡爆发Ferroptotic explosion”，通过释放损伤相关分子模式（DAMPs）激活肝内炎症与纤维化通路，最终推动MASH发生发展。基因遗传变异，正是通过重塑肝细胞脂质代谢、诱导铁死亡加速疾病进展，从遗传学层面印证了铁死亡的核心病理机制，为靶向铁死亡的干预策略提供了不可动摇的理论与实验支撑。

核心原创理论2：“FerroLipid轴”——铁死亡驱动MASH进展的核心功能通路

基于铁死亡的核心病理定位，王福俤教授首次提出“FerroLipid轴”整合模型，这一原创性框架是铁死亡激活并驱动MASH进展的核心功能通路，突破性揭示了“铁代谢紊乱→脂质重塑→铁脂积累→铁死亡”的精准致病逻辑。

该轴以“铁脂（FerroLipid）”为关键致病介质，形成闭环病理链条：铁过载导致的LIP积累，为多不饱和脂肪酸磷脂（PUFA-PLs）的过氧化反应提供必要催化条件；同时，ACSL4介导PUFA-PLs合成异常增加，二者协同作用生成“铁脂”；铁脂的病理性积累直接耗竭GPX4-GSH抗氧化系统，瓦解肝细胞氧化防御屏障，最终引发铁死亡及后续病理级联反应。这一模型打破了传统研究中“铁代谢”与“脂代谢”孤立解析的局限，从系统层面界定了二者在MASH发病中的病理性协同关系，为精准靶向干预锁定了核心功能靶点，是该领域机制研究的重大跨越。

核心原创理论3：“c-Myc-ACSL4-铁死亡”——调控核心通路的上游分子机制，破解疾病干预的关键分子开关

王福俤教授深化机制研究，首次提出“c-Myc-ACSL4-铁死亡”原创理论，系统性阐明了“FerroLipid轴”的上游调控网络，实现了MASH分子机制研究从“功能通路”到“精准调控”的突破性升级。

论文明确证实：c-Myc作为核心转录调控因子，可直接驱动ACSL4的表达；ACSL4作为下游效应分子，通过促进PUFA-PLs合成与铁脂积累，最终激活铁死亡——三者形成“上游调控→中游效应→下游死亡”的精准分子链条。这一发现不仅揭示了MASH发病的关键分子开关，更通过新药FOT1靶向该轴的实验数据，为开发精准靶向药物提供了明确的上游靶点支撑，是实现“从机制到药物”转化的关键桥梁。

核心原创理论4：“铁死亡信号（Ferroptotic Signaling）”——放大疾病进展的全身性网络，实现从局部病变到系统疾病的认知飞跃

论文深入阐释“铁死亡信号”原创理论，这一突破性观点揭示其是独立于细胞内在铁脂紊乱的全身性致病放大器，彻底颠覆了“铁死亡仅为细胞自主过程的死亡”传统认知。

该信号系统是由“细胞特异性铁死亡-旁分泌介质释放-肝-脂肪-肠轴协同”构成的三维网络：①细胞层面，肝细胞、Kupffer细胞、肝星状细胞均存在特异性铁死亡激活模式，如肝细胞释放铁脂碎片、Kupffer细胞分泌促炎因子；②旁分泌层面，铁死亡细胞释放的DAMPs与脂质衍生物，可激活周围细胞铁死亡，形成“死亡多米诺效应”；③系统层面，通过“肝-脂肪-肠轴”实现跨器官信号传导，如产生的乙酸可调控肝脏铁死亡信号，肠道菌群紊乱则加剧 肝铁过载，三者协同放大疾病进展效应。这一理论拓展了干预的靶向维度，为开发全身性调控策略提供了全新思路。

核心原创理论5：“铁科学（Ferrology）”——解码MASH的跨学科研究范式，构建多领域融合的革命性学术框架

基于上述局部与系统机制的发现，王福俤教授首次定义了“Ferrology（铁科学）”，构建了跨越铁生物学、脂质生物化学、氧化还原生物学、临床肝病学、分子医学等多学科的交叉研究范式，实现了从单一学科解析到系统科学解码的里程碑式突破。

“铁科学”以“铁的功能状态”（如LIP、铁脂）和“铁死亡信号”为核心，整合多学科技术与视角，从系统层面解码代谢性肝病的发病逻辑：既涵盖细胞内分子调控（c-Myc-ACSL4-铁死亡），又包含细胞间信号传导（铁死亡信号），还涉及跨器官协同（肝-脂肪-肠轴），为临床转化提供了“多靶点覆盖、多通路调控”的最优研究框架。论文强调，这一跨学科范式为精准识别铁代谢相关疾病的核心驱动因素、开发靶向疗法提供了全新体系支撑，是该领域学术研究的革命性变革。

核心原创理论6：“铁死亡适应性耐受(FAT)”——破解MASH治疗抵抗的关键机制，填补临床转化的核心认知空白

在明确疾病机制与研究范式后，王福俤教授聚焦临床痛点，首次提出“铁死亡适应性耐受Ferroptosis Adaptive Tolerance (FAT) ”原创理论，这一突破性发现填补了领域内对MASH治疗抵抗机制理解的空白，为攻克临床顽疾提供了关键理论依据。

论文指出：慢性代谢应激下，部分肝细胞可通过协同重塑氧化还原调控网络与脂质代谢，独立于经典GPX4依赖通路，形成对铁死亡的“适应性耐受”；这些“适应性肝细胞”保留代谢灵活性却处于去分化状态，成为潜伏的“病理储备库”——既推动疾病持续进展，又降低铁死亡靶向治疗的敏感性，是临床中病情反复的核心原因。这一发现为开发“覆盖耐受细胞”的分层靶向策略提供了坚实理论支撑，为后续优化治疗方案、提高临床治愈率指明了方向。

核心原创转化成果：FOT1——靶向核心通路的MASH候选药物，实现从理论到临床的闭环式突破

基于六大原创理论的完整逻辑链条，王福俤教授成功研发了精准靶向“c-Myc-ACSL4-FerroLipid-铁死亡”的候选药物FOT1（FerroTerminator1，铁死终结者），实现了从理论创新到临床转化的里程碑式闭环突破，相关数据均源自论文临床前研究结论。

新药FOT1核心优势体现在四重革命性突破：① 作用机制精准：通过抑制c-Myc转录活性，直接下调ACSL4表达，从源头阻断“铁→铁脂”合成，同时减少LIP积累，双重抑制铁死亡；② 疗效显著且安全：在MASH系列小鼠模型中，可使肝纤维化面积显著减少、血清铁蛋白显著降低，显著逆转肝细胞脂肪变性，且无传统铁螯合剂常见的造血抑制等副作用；③ 破解治疗抵抗：通过靶向铁脂合成核心通路，可有效作用于“铁死亡适应性耐受”肝细胞，同步解决疾病进展与治疗抵抗两大临床痛点（需要更多实验证实）；④ 具备转化潜力：证实血清铁蛋白可作为FOT1治疗的药效学Biomarker，为后续临床研究奠定关键基础，有望成为优秀的MASH治疗药物。

封面寓意解读：科学与文化的深度融合，可视化六大原创理论的核心逻辑

本次入选的封面设计灵感以东方文化符号直观诠释完整科学逻辑：红孩儿，象征“失控的MASH致病网络”——其“本体”是铁死亡核心病理，“火焰”是c-Myc驱动ACSL4激活后，铁脂积累引发的铁死亡信号爆发与炎症扩散，完美对应从病理本质、分子通路到信号放大的完整致病链条；蛟龙，象征“铁死亡精准干预系统”，代表以FOT1为核心的靶向策略，通过精准阻断“c-Myc-ACSL4-FerroLipid”、抑制铁死亡信号传导、覆盖耐受细胞，如同蛟龙战胜红孩儿般，从源头切断致病通路，守护肝脏健康，生动呈现“靶向铁死亡终结代谢性肝病”的核心科学内涵。

王福俤教授Opinion论文，以六大原创理论构建了“病理-通路-分子-信号-范式-耐受-药物”的完整科学体系，实现了代谢性肝病认知的颠覆性突破。该学术理论不仅为代谢性肝病的精准治疗开辟了全新赛道，更以“铁科学”跨学科范式为相关疾病研究提供了革命性框架，为全球MASLD/MASH患者带来治愈新希望，是该领域具有里程碑意义的标志性成果。

论文作者介绍

王福俤，浙江大学求是特聘教授，长期聚焦铁代谢与铁死亡相关疾病机制研究，是 “铁科学（Ferrology）” 学科奠基人，原创提出 “铁死亡信号”“铁脂FerroLipid ”“c-Myc-ACSL4 - 铁死亡轴”“铁死亡适应性耐受” 等系列突破性理论，研发MASH靶向铁死亡候选药物FOT1。研究成果在Cell Press等国际优秀期刊发表论文240余篇，封面论文31篇，累计他引超27000次，论文总影响因子超3000，先后入选科睿唯安和Elsevier高被引学者、全球前2%顶尖科学家，系列原创性成果引领代谢性肝病、心血管疾病等领域机制研究与临床转化前沿。此外，王福俤教授在锌、锰、铜等金属离子代谢领域亦造诣深厚，是国际公认的顶尖学者。

▌论文标题：

Targeting ferroptosis to halt MASLD and MASH

▌论文网址：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S104327602600007X

▌DOI：

https://doi.org/10.1016/j.tem.2026.01.007

原标题：《浙江大学王福俤Trends in Endocrinology &Metabolism封面观点丨靶向铁死亡终结代谢性肝病》

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