Mol Psychiatry | 为什么男孩更容易自闭？韩国团队揭示CHD8 纯合突变加剧自闭症并弱化性别差异

自闭症男女发病率相差近4 倍，男孩远多于女孩。这到底是因为女孩更会隐藏症状而被漏诊，还是女性大脑真的自带一层天然保护屏障？

科学界早已提出女性保护效应假说：女性必须承受更重、更强的基因突变打击，才会表现出与男性同等的自闭症症状。但长期以来这一关键理论始终停留在推测阶段，一直没有动物实验给出实锤证据。

2026年5月9日，延世大学Eunee Lee教授团队与韩国科学技术院Eunjoon Kim教授团队在《Molecular Psychiatry》上发表研究《omozygous CHD8 mutation intensifies ASD phenotypes and attenuates sex differences》。

研究发现，轻度突变（杂合）时，雄性更易出现自闭症样行为；重度突变（纯合）时，雌性症状也显著加重，男女差异被抹平，最终揭示突变剂量依赖型的表型强化与性别二态性弱化机制。

解决纯合突变致死难题

背景介绍：CHD8是目前已知最强效的自闭症高危基因之一，仅单拷贝（杂合）突变就足以大幅提升发病风险。但长期以来，更能反映重度致病效应的纯合突变，在传统纯品系小鼠（如 C57BL/6J）中会直接导致胚胎致死，让关键研究陷入停滞。

为突破这一瓶颈，研究团队创新性地将小鼠遗传背景替换为C57BL/6J × 129/Sv 杂交背景，成功挽救了本应致死的纯合突变个体，获得可用于系统研究的存活 CHD8 纯合突变小鼠。分子检测证实纯合突变小鼠的CHD8 mRNA 仅为野生型的 40%–50%，功能蛋白仅剩 20%，提示突变引发严重的蛋白降解与功能丧失。

这一模型的建立，让重度 CHD8 突变的致病机制研究成为可能，为揭示自闭症核心病理打开了全新窗口。

突变会加重自闭症症状吗？

团队对杂合与纯合突变小鼠开展行为检测，包括三箱社交（评估社交偏好和社交新奇性）、自我梳理（评估重复刻板行为）、旷场（评估焦虑样行为和自发活动）、明暗箱测试（评估焦虑样行为）。

结果显示，杂合突变小鼠在杂交背景下无明显行为异常；纯合突变小鼠出现活动减少、焦虑、重复梳理、社交异常等典型自闭症行为。纯合突变后雌性小鼠症状远超雄性，原本雄性更易发病的特点消失。

因此，轻度突变时雄性更易发病，重度突变时雌性也会出现严重症状，男女发病差异被抹平。

重度CHD8突变后，大脑发生了哪些物理和功能变化？

检测发现，MRI 检测显示纯合突变小鼠全脑体积显著增大，雄性在皮层、海马更明显，雌性中脑、后脑减小，雌雄出现区域差异。fMRI 检测发现纯合突变小鼠雌雄脑血流量 / 体积均显著下降，雌雄变化趋势趋同，性别差异减弱。麻醉与清醒状态下，杂合突变仅雄性神经元放电升高，纯合突变后雌雄脑节律均下降，性别差异被抑制。

因此，重度 CHD8 突变让大脑变大、供血变差、神经活动紊乱，同时让男女大脑的异常模式变得更像。

分子层面印证性别差异弱化

研究团队在P0（新生）、P25（幼年）、P56（成年）三个关键发育阶段，对全脑、海马、皮层、纹状体进行了系统性RNA 测序与深度生物信息学分析。

结果显示，杂合突变时，雌雄小鼠的基因表达谱呈现显著差异，雌性大脑呈现出独特的“反向自闭症”保护模式，可有效缓冲致病风险；而进入纯合突变后，雌雄间差异基因数量大幅趋同，自闭症相关通路被同步激活，雌性特有的保护模式完全消失。

其中，突触功能、线粒体活性、RNA 剪接三大通路是介导性别保护效应失效的核心分子机制。

小编寄语：

我们常说“男女有别”，但这项研究告诉我们，女性所呈现的相对低风险，本质是内源性神经保护机制的表型缓冲效应。

当 CHD8 突变达到纯合强度、致病负荷突破女性保护阈值后，该保护效应被完全抵消，女性将表现出与男性同等甚至更显著的自闭症谱系障碍表型。

这项研究没有给出消除性别差异的“药方”，但它指出了一个重要的研究方向：如果能破译女性大脑如何抵抗CHD8突变的影响（例如X染色体失活偏移、性激素对关键通路的调控、miRNA表达的性别差异等），也许就能找到帮助男性自闭症患者的全新干预靶点。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41380-026-03646-9

原标题：《Mol Psychiatry | 为什么男孩更容易自闭？韩国团队揭示CHD8 纯合突变加剧自闭症并弱化性别差异》

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