长寿相关APOE2基因变体能预防和修复DNA损伤和抗衰老

研究发现，长寿相关APOE2基因变体能帮助人类神经元预防和修复DNA损伤，抵抗细胞衰老。相比高风险APOE4，APOE2神经元损伤更少、恢复更快，为阿尔茨海默病治疗提供新方向。

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有些人活得更久、更少得阿尔茨海默病，可能与一个叫APOE2的基因变体有关。科学家一直没搞清楚它究竟如何保护大脑。近日，巴克衰老研究所的一项研究终于揭开了谜底：APOE2帮助神经元保持DNA完整，抵抗衰老带来的损伤和功能退化。

APOE基因有三种常见形式：APOE2、APOE3和APOE4。其中APOE4是晚发型阿尔茨海默病最强的遗传风险因素，而APOE2则与超长寿命和较低的痴呆风险密切相关。三者仅差两个氨基酸，但是效果天差地别。

为了单独观察APOE对神经元衰老的影响，研究团队使用人类诱导多能干细胞，基因编辑后只在APOE位点存在差异。他们从中培育出两类脑神经元，抑制性GABA能神经元和兴奋性谷氨酸能神经元，并比较不同APOE版本的作用。同时还研究了携带人类APOE基因的老年小鼠的海马组织。研究结果发现：

APOE2神经元DNA损伤更少。测序显示，APOE2 GABA能神经元大幅上调DNA修复和损伤响应通路，而APOE4神经元则表现出阿尔茨海默病相关的转录特征。直接测量DNA断裂也证实，APOE2神经元损伤显著更低。

APOE2神经元抵抗衰老。用辐射或化疗药物对兴奋性神经元施加压力后，APOE2神经元的衰老标志物（如p16、CRYAB）水平更低，核仁更小，核结构保存更完好——这些都与健康衰老相关。

APOE2蛋白能“拯救”APOE4神经元。向APOE4神经元中加入重组APOE2蛋白，辐射后DNA损伤信号减少。这意味着保护作用可能具有可传递性，而不仅仅是基因层面的。

动物试验验证。老年APOE2基因敲入小鼠的海马区同样表现为核仁更小、核骨架蛋白Lamin A/C水平更高、异染色质保存更好，这些都指向更健康的大脑衰老。

研究人员指出：过去APOE研究主要关注脂质代谢和β淀粉样蛋白，这项研究表明，APOE等位基因也决定了神经元如何防御基因组。这把一个重要的长寿基因和两大衰老标志：DNA损伤与细胞衰老联系在了一起。

研究人员表示，未来可以通过增强DNA修复或清除衰老细胞的策略，模仿APOE2的天然保护作用，帮助携带高风险APOE4的人群。毕竟，APOE2神经元不仅在静息状态下损伤更少，在压力下恢复也更快。这项发现为阿尔茨海默病治疗打开了全新的方向。

原标题：《长寿相关APOE2基因变体能预防和修复DNA损伤和抗衰老》

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