重磅综述！STTT发文系统阐述蛋白质稳态：连接人类疾病机制与治疗创新的新范式

近日，国际知名学术期刊《 Signal Transduction and Targeted Therapy》发表了一篇题为“Emerging perspectives in proteostasis: bridging mechanisms and therapeutics for human diseases”的重磅综述论文，文章系统性地提出了“蛋白质稳态韧性”（proteostasis resilience）这一全新概念框架，为理解多种重大疾病的发病机制以及开发下一代精准疗法提供了革命性的思路。

细胞蛋白质稳态网络的结构与历史演变

核心概念：蛋白质稳态韧性

蛋白质是生命的执行者，而蛋白质稳态则是指细胞内蛋白质合成、折叠、运输和降解之间的精妙平衡。这一复杂网络由分子伴侣、泛素-蛋白酶体系统、自噬-溶酶体通路以及各细胞器特有的质量控制程序协同维持。一旦这种平衡被打破，错误折叠或受损的蛋白质便会堆积，导致细胞器功能障碍、应激信号失调，最终驱动疾病的发生与发展。

文章指出，蛋白质稳态失衡已被公认为连接神经退行性疾病、癌症、心血管疾病、代谢性疾病和自身免疫性疾病的统一病理标志。尤其对于心脏和大脑这类再生能力有限的终末分化器官而言，其对蛋白毒性应激的脆弱性尤为突出。

文章创造性地提出“蛋白质稳态韧性”这一概念，将其定义为细胞和组织在应激条件下维持蛋白质组稳定性的能力。这一概念不仅统一了对不同疾病机制的理解，更为治疗干预指明了新的方向。

健康的细胞能够动态招募分子伴侣、激活应激反应、调动泛素-蛋白酶体功能，并启动自噬和线粒体自噬作为整合的应激响应，而疾病进展往往反映的是细胞无法发起这样的协调反应，或是出现了破坏稳态平衡的适应性过度激活。

疾病关联：多维度揭示疾病机制

心脏中的蛋白质稳态控制机制：热休克蛋白、自噬与泛素化的作用

心血管疾病：心脏作为持续承受机械、代谢和氧化应激的器官，对蛋白质稳态网络的依赖性极高。研究发现，小热休克蛋白家族在维持心肌细胞结构完整性方面发挥着不可替代的作用。此外，自噬和线粒体自噬在心脏保护中的作用呈现双重性：基础水平的自噬维持心肌细胞的正常功能，而慢性过度激活反而可能成为适应不良的因素。

癌症中蛋白质稳态、表观遗传调控与蛋白质降解途径的治疗靶向

癌症：癌细胞通过重塑蛋白质稳态网络来应对快速增殖、基因组不稳定、缺氧和营养匮乏带来的持续性蛋白毒性应激。热休克蛋白家族成员在肿瘤发生、转移和治疗抵抗中扮演着关键角色。值得注意的是，自噬在肿瘤发生过程中展现出独特的双重性。

神经退行性疾病中的蛋白质稳态失效与蛋白质聚集途径

神经退行性疾病：阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病等神经退行性疾病的共同特征是特定蛋白质的病理性聚集和蛋白质稳态网络的崩溃。HSP70和HSP90通过与淀粉样蛋白β、tau蛋白、α-突触核蛋白等疾病相关蛋白相互作用，阻止其聚集并促进其清除。然而，随着疾病进展，这些保护机制逐渐不堪重负。线粒体自噬障碍被认为是帕金森病的核心致病机制之一。

代谢疾病中蛋白质稳态网络的系统性崩溃

代谢性疾病：在肥胖、2型糖尿病和代谢相关脂肪性肝病中，营养过剩、氧化应激和炎症持续挑战蛋白质稳态网络。内质网应激和未折叠蛋白反应的异常激活成为代谢紊乱的重要驱动力。

治疗策略：从单一靶点到网络调控

蛋白质稳态失调作为自身免疫病理的驱动因素

文章全面梳理了针对蛋白质稳态的治疗策略，涵盖了从传统药物到前沿技术的广阔谱系：

靶向分子伴侣：HSP90抑制剂已在肿瘤学中广泛评估，而HSP70诱导剂在改善胰岛素敏感性和减轻神经退行性病变方面展现出潜力。

调节自噬：从经典的羟氯喹到新一代自噬抑制剂Lys05，再到被重新利用的二甲双胍、雷帕霉素和SGLT2抑制剂，自噬调节已成为心血管疾病、代谢疾病和癌症治疗的热点方向。

靶向蛋白质降解技术：蛋白水解靶向嵌合体和自噬靶向嵌合体为代表的新型技术，能够选择性地降解以往被认为“不可成药”的致病蛋白，开启了精准蛋白质工程的新纪元。

内质网应激调节：化学分子伴侣4-苯基丁酸和牛磺熊去氧胆酸在临床前模型中显示出改善糖代谢和减轻肝脏脂肪变性的效果。

未来展望：系统生物学驱动的精准医学

文章特别强调了新技术在推动蛋白质稳态研究中的关键作用。CRISPR基因编辑技术正在系统性揭示蛋白质稳态网络的调控节点；空间蛋白质组学技术揭示了蛋白质稳态的亚细胞定位调控；而人工智能和机器学习则使得构建预测性蛋白质稳态网络模型成为可能。蛋白质稳态现在必须被视为一个连贯的、适应性的、深度整合的细胞防御网络，其韧性决定了疾病的轨迹，拥抱蛋白质稳态韧性作为核心组织原则，既提供了一个概念透镜，也提供了一种转化策略，指导我们开发能够在多样且复杂的疾病状态下恢复或战略性调节平衡的下一代干预手段。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02714-4

原标题：《重磅综述！STTT发文系统阐述蛋白质稳态：连接人类疾病机制与治疗创新的新范式》

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