Cell系列综述：刘光慧系统总结基因治疗衰老及相关疾病的进展和挑战

编译丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

衰老（Aging）是大多数慢性疾病的主要风险因素，而全球人口老龄化因功能衰退和多病共存带来了日益严峻的挑战。基因治疗为调控衰老相关通路（例如表观遗传调控、端粒维持和应激响应网络）提供了多功能框架，具有重塑衰老轨迹的潜力。

2026 年 6 月 15 日，中国科学院动物研究所刘光慧研究员、宋默识研究员、曲静研究员、蒋萌萌博士在 Cell Reports Medicine 期刊发表了题为：Intervening in aging and related diseases with gene therapy techniques 的综述论文。

这篇综述论文深入分析了衰老的遗传与表观遗传决定因素，并重点介绍了基于基因的方法（包括基因组编辑、RNA 调控和表观遗传重编程）所取得的进展，这些方法均有望作为抗衰老干预策略。还讨论了机制见解、安全性考量及转化框架，提供了广泛而概念扎实的概述，以指导旨在延长健康寿命、减少年龄相关功能障碍的衰老基因干预措施的开发。

衰老是一个系统性、多因素过程，表现为生理完整性和抗逆能力的逐渐下降，导致对疾病和死亡的易感性增加。2021 年，全球平均预期寿命为 71.7 岁，而健康预期寿命（即无疾病或残疾的生活年限）仅为 62.2 岁，这表明人们有相当长的一段生命是在健康状况不佳的情况下度过的。

衰老是大多数慢性疾病的主要风险因素，也是广泛共病现象的基础，使治疗和医疗保健服务变得更加复杂。因此，要延长健康寿命，关键在于应对衰老本身，而非仅仅针对个别疾病。

过去几十年来，人们探索了多种多样的抗衰老干预手段，涵盖生活方式调整、药物疗法、再生医学以及基因治疗。其中，运动和饮食调控等生活方式干预仍是健康老龄化的基石，已有明确的临床和流行病学证据表明其能够改善代谢、心血管及认知健康。药物策略方面，包括二甲双胍、维生素 C 和甜菜碱在内的多种药物正不断丰富抗衰老的药学工具箱，以缓解与衰老相关的功能衰退。再生医学策略，例如干细胞替代和表观遗传重编程，展现出提升多个系统组织稳态能力的潜力；而选择性清除衰老细胞的衰老细胞清除剂，则有望延缓组织退化并延长健康寿命。

在上述背景下，基因治疗因其能够靶向驱动衰老的根本分子通路，已成为一种极具前景的干预方式。与非基因干预不同，基因疗法可通过在遗传和表观遗传层面可编程地调控与衰老相关的关键机制，带来持久的益处。然而，尽管具有这些优势，基因疗法仍面临递送效率、安全性、成本、伦理问题以及长期效果等方面的重大挑战。当与非基因干预相结合时，这些基于基因的策略成为延长健康寿命、缓解衰老相关衰退的一种灵活且互补的方法。

该综述全面总结了衰老遗传调控及基因干预领域的最新进展，比较了不同方法的优缺点，重点阐述了关键的基因靶点和治疗策略，强调基于基因的方法在可编程靶向衰老根本机制方面的潜力。同时，还探讨了递送效率、安全性以及伦理问题等挑战，并着重分析了这些疗法的长期效果。最终，旨在为未来精准抗衰老研究及其临床转化提供理论基础和技术指导。

衰老的遗传决定因素作为转化的基因治疗靶点

衰老被定义为机体功能的进行性衰退，具有 14 个标志性特征，即衰老的 14 大标志——基因组不稳定性（Genomic instability）、端粒磨损（Telomere attrition）、表观遗传改变（Epigenetic alterations）、蛋白质稳态丧失（Loss of proteostasis）、细胞自噬失能（Disabled macroautophagy）、营养感应失调（Deregulated nutrient sensing）、线粒体功能障碍（Mitochondrial dysfunction）、细胞衰老（Cellular senescence）、干细胞耗竭（Stem cell exhaustion）、细胞间通讯改变（Altered intercellular communication）、慢性炎症（Chronic inflammation）、菌群失调（Dysbiosis）、细胞外基质变化（Extracellular matrix changes）和心理-社会隔离（Psychosocial isolation）。

越来越多的证据表明，衰老不仅仅是随机分子损伤的结果，更是一个受遗传调控影响的过程。这种调控涉及促衰老基因和抗衰老保护基因，其效应取决于组织类型、环境背景、剂量及阶段。这些基因的影响并非非此即彼：其调节作用可能有益也可能有害，具体取决于表达水平、细胞环境和干预时机。该综述聚焦于“以衰老为靶点”的基因治疗，即针对在生理年龄增长过程中表达或功能发生变化，并且通过实验性调控可逆转一种或多种衰老标志、延长健康寿命或寿命的基因所采取的干预措施。该综述总结了近年来在鉴定促衰老基因与抗衰老保护基因方面的进展，并探讨了它们在衰老干预中的转化潜力。

十四大衰老标志及调控基因

衰老相关疾病的基因治疗临床试验

衰老是多种慢性疾病的根本风险因素，包括神经退行性疾病和代谢性疾病，这些疾病正不断加重全球医疗负担。为此，以衰老为靶点的基因治疗已成为实现精准干预的有前景的方向。从早期的概念模型到临床前研究及初步临床试验，这些疗法已通过多样的靶点、策略和递送系统不断发展，以应对各类与衰老相关的疾病。该综述总结了衰老相关慢性疾病（包括阿尔茨海默病、帕金森病、年龄相关黄斑变性、肌少症）临床试验的最新进展，重点介绍了关键的治疗策略、已报告的疗效以及仍需克服的转化挑战。

年龄相关疾病的基因干预

衰老调控通路

基因治疗最初于 20 世纪 60 年代提出，1990 年，W. French Anderson 团队将腺苷脱氨酶（ADA）基因导入患有 ADA 缺乏性严重联合免疫缺陷症（ADA-SCID）的儿童 T 细胞中，首次进入临床实践，证明了其在复杂疾病中的应用潜力。此后，基于 DNA 和 RNA 的基因治疗策略迅速发展，包括基因组与转录组编辑、转录调控以及基因增强型细胞疗法等。在衰老研究领域，1988 年的一项开创性发现表明，age-1 基因突变可使秀丽隐杆线虫寿命延长 40%-60%，这是首个直接证据，证实了特定基因能够调控衰老过程，为现代靶向长寿的遗传干预奠定了基础。

衰老及与年龄相关疾病的基因治疗

衰老基因治疗在临床转化中的障碍

由于基因治疗能够调控上游的生物学机制，而不仅仅是针对个体疾病的下游症状，因此在抗衰老领域展现出巨大前景。临床前研究表明，通过遗传手段调节端粒维持、DNA 损伤应答、细胞衰老以及染色质调控因子，可以在体内改变衰老进程。然而，将这些发现转化为人类干预措施仍面临挑战。这不仅因为衰老并不完全契合现代医学所依赖的以疾病为中心的治疗、监管和经济框架，还因为人类衰老本身具有内在的异质性。遗传背景、终身环境暴露以及行为因素相互作用，导致不同个体及器官系统呈现出多样的衰老轨迹，从而影响治疗反应，并限制了临床前研究结果的可重复性和普适性。

衰老本质上是渐进性的、多组织性的且具有概率特征，许多延缓衰老的通路与细胞增殖、基因组稳定性和免疫监视等关键调控过程相互重叠。即使是端粒酶、表观遗传调控因子和衰老通路等调节因子的轻微扰动，也会引发人们对致癌性、克隆性造血以及长期组织稳态的担忧。利用部分重编程或抗衰老细胞策略的临床前研究显示，可在不明显诱发肿瘤的情况下减轻与衰老相关的表型。这些策略凸显了选择性靶向正确通路并精确控制基因调控以避免不良效应的重要性。尽管当前基因治疗平台在罕见病和肿瘤学领域的安全性已有所提升，但针对衰老的干预措施仍需数十年的长期评估，这将提高可接受的风险阈值，并加剧监管审查的严格程度。

在单基因疾病中，持续的转基因表达具有益处，但在衰老相关疾病中却面临挑战，因为最佳的时间、剂量和组织特异性仍未明确。因此，可能需要具备可逆性，从而使得精准且动态的基因递送变得至关重要。非永久性基因调控系统（例如 CRISPRa/i）等策略可在不造成永久性基因改变的情况下实现对基因表达的精确控制，从而有助于降低致癌风险。此外，脂质纳米颗粒（LNP）和外泌体载体等先进的基因递送系统已展现出精准、局部递送的能力，并能最大限度减少脱靶效应。目前正开发诸如 SORT 等组织靶向的 LNP 技术，以靶向受衰老影响的组织（例如肌肉、肝脏和大脑），从而降低全身暴露风险，提高临床可行性。这些创新对于优化年龄相关基因治疗并提升其临床应用前景至关重要。

监管障碍进一步增加了年龄相关基因疗法的临床转化难度。目前主要监管机构尚未将衰老视为一种明确的疾病适应症，因此缺乏既定的审批路径和报销框架。与具体疾病不同，衰老也缺乏经验证的替代终点来可靠预测发病率或死亡率，尽管表观遗传时钟、综合衰弱评分和炎症标志物等生物标志物仍在不断发展完善。这一挑战还因个体间衰老轨迹存在显著差异而加剧，使得难以识别出既具有广泛适用性又能在单个患者层面产生足够响应的生物标志物。缺乏共识性的生物标志物使临床试验设计、队列分层和疗效评估变得更加复杂，从而放大了财务和监管风险。此外，当前的制造与递送模式主要针对高需求、低发病率的疾病优化，因此在经济上与面向广大相对健康人群的干预措施不匹配。为应对这些挑战，研究人员正越来越多地采用多生物标志物和多组学框架，以更好地捕捉人类衰老的多维性和异质性特征。

伦理和社会因素进一步增加了年龄相关基因治疗转化的复杂性。具有群体覆盖范围的预防性干预引发了关于公平获取、人口结构影响以及分配正义等问题，这些问题在范围和规模上与治疗性挽救干预存在明显不同。

总的来说，年龄相关基因治疗临床进展较慢，反映了在系统性、监管和后勤方面存在的挑战。要弥补这些差距，需要在可控的基因递送系统以及衰老干预评估模型的建立方面实现同步创新。这些领域的进展将决定与年龄相关的基因治疗是停留在概念阶段，还是能够真正实现临床应用。

结论与未来展望

基因治疗为调控衰老相关机制提供了有效框架，但其在抗衰老保护中的未来发展将取决于从单一基因、特定疾病模型转向可控制的网络层面干预。基于 DNA 的编辑、RNA 调控、表观遗传调节、病毒和非病毒递送系统以及工程化细胞平台各有优势，但均需对剂量、时机、组织特异性、可逆性及长期安全性进行精细调控。

该领域下一步应优先采用生物标志物引导的目标筛选、多组学评估、在相关模型中实现可检测的临床前验证，并设定具有临床意义的终点指标。结合药物、生活方式和再生医学手段，基因干预最终有望成为精准抗衰老医学体系的一部分，以减少年龄相关的功能障碍并延长健康寿命。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00287-9

原标题：《Cell系列综述：刘光慧系统总结基因治疗衰老及相关疾病的进展和挑战》

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