这种被视为“制胜法宝”的降糖药可能对心脏有害

刚刚，著名医学期刊JAMA杂志子刊JAMA Network Open发表一项大型研究结果，对磺脲类药物的心血管安全性提出警示（如上图）。

在此研究中，使用磺脲类药物的患者分别为格列美脲（14,282人）、格列吡嗪（18,147人）和格列本脲（1,887人）；13,849例患者使用了DPP4抑制剂（对照组），包括阿格列汀、利格列汀、沙格列汀和西格列汀。其主要终点为心肌梗死、缺血性卒中、心力衰竭住院或心血管死亡。平均随访37个月。

这项研究发现，在2型糖尿病（T2D）患者中，与加用DPP-4抑制剂相比，在二甲双胍基础上加用磺脲类药物可能增加不良心血管事件风险。

在这项研究中，以DPP-4抑制剂为参照，在二甲双胍基础上加用格列本脲（RR 1.04，95%置信区间CI 0.83-1.24）、格列美脲（RR 1.07, 95% CI 0.96-1.16）治疗后，均出现心血管事件发生率增高趋势，而加用格列吡嗪的患者，发生不良事件的风险显著增高%（RR 1.13, 95% CI 1.03-1.23）。

需要注意的是，本研究的参照物是DPP-4抑制剂，多项研究表明，这类药物不仅降糖作用弱，并且缺乏心血管保护作用。因此个人将此类药物视为“鸡肋”，并被一些重要的国际指南边缘化。有兴趣请点击以下标题查看——

美国糖尿病新指南不推荐DPP-4抑制剂！食之无味、弃之可惜的鸡肋？

既然在本研究中用于比较磺脲类药物安全性的药物是“鸡肋”一样的存在，那么更能反映出磺脲类药物的安全性顾虑。

随刊述评指出：“格列吡嗪即使与一个较弱的对照药物相比也表现不佳，这只会加剧逐步淘汰那些安全性持续不佳药物的紧迫性。”

以下内容由本公众号首发于2023年8月12日

在人类与2型糖尿病抗争的历史上，谁也不能否认磺脲类药物的历史地位与卓越贡献。曾几何时，胰岛素、双胍与磺脲共同撑起了糖尿病药物治疗的整个天空。正是因为这几类药物的存在，使得无数2型糖尿病患者免于因急性高血糖事件与代谢紊乱死亡，并显著减少了微血管病发生的发生，患者的寿命得以显著延长。

随着格列奈、噻唑烷二酮、糖苷酶抑制剂、DPP-4抑制剂的临床应用，可供选择的降糖药物逐渐增多，糖尿病患者的治疗率与生存状况得以进一步改善。在此背景下，大血管并发症逐渐成为2型糖尿病致死致残的主要原因，其防治策略与主要目标也随之发生改变。在有效降糖、预防急性高血糖事件、减少微血管并发症的同时，能够有效降低大血管事件风险的降糖药物逐渐受到更大的青睐。因此，SGLT-2抑制剂与GLP-1受体激动剂的临床地位迅速提升。与此同时，磺脲类药物的临床地位逐渐降低。这是医学科学发展的体现，是历史的必然。目前我们拥有了更多类药物用于控制血糖，也就有了更多的机会去选择更为优秀的降糖药物。

在过去数十年间，关于磺脲类药物安全性的争论一直存在。但在早期，磺脲是降糖治疗不可或缺的一类药物，所以对于其安全性的顾虑在很大程度上被忽略。但在新型降糖药物不断问世的今天，我们已经有条件正视这个问题了。

记得几年前的一次学术会议上，我与一位专家围绕降糖药物的心血管安全性进行辩论，当时我引用了两项研究结果：1、一项回顾性研究发现，与DPP-4抑制剂相比，磺脲类降糖药与基础胰岛素可显著增加糖尿病患者心血管事件风险（doi:10.1001/jamanetworkopen.2018.6125）；2、一项包括77000例2型糖尿病患者的观察性研究发现，应用磺脲类药物治疗后心肌梗死发生率增加了26%，全因死亡率增高28%，严重低血糖事件更是大幅度增高，缺血性卒中与心血管死亡也呈现出一定增加的趋势（DOI:10.1136/bmj.k2693）。据此我认为要充分重视磺脲类药物的心血管安全性。

我的辩论对手告诉我：“心血管结局不是糖尿病的所有，磺脲类药物撑起降糖治疗的半壁江山，不能因为一点瑕疵就否认此类药物的临床地位”。

对于这位专家的观点，当时我是接受的，在当时背景下磺脲的确不可或缺。

几年过去了，现在我们再讨论这个问题，我想我们的观点应该有所转变了。虽然目前磺脲类药物仍然广泛用于降糖治疗，但这并不再是“不可或缺”的一类药物了，离开磺脲，我们照样可以把2型糖尿病患者的血糖管理好。既然我们有了在安全降糖的同时可以带来大血管获益的SGLT-2抑制剂与GLP-1受体激动剂，以及陪伴我们数十年、安全性相对更好的包括新型胰岛素在内的其他种类降糖药物，我们为什么还要死死抱住这类低血糖风险大、增加体重、对心血管系统具有潜在危害的药物呢？

2020年欧洲学者曾发布一项专家共识，提出应该限制磺脲类降糖药物的临床应用（doi.org/10.1111/dom.14102 ）。该共识认为，治疗2型糖尿病的主要目的在于预防心血管及肾脏终点事件，在此方面，SGLT-2抑制剂与GLP-1激动剂具有明显的优势，因此应该比磺脲类药物更为积极的应用。

现有研究显示，SGLT-2抑制剂与GLP-1激动剂单独使用时不引起低血糖，具有明确的心血管保护作用与肾脏保护作用，减轻体重，使用方便，一般不需要调整剂量或自我血糖监测。这些优势特征都是磺脲类药物所不能比拟的。

对于医疗资源匮乏或药品供应受限的地区，仍可短期使用磺脲类药物，但需要注意以下问题：应优先选用格列齐特（低血糖风险相对较低），患者应掌握低血糖防治的基本知识，加强自我血糖监测以减少低血糖的发生。

专家共识指出，鉴于SGLT-2抑制剂与GLP-1激动剂具有明确的血管、心脏和肾脏保护作用，为具备使用这两类新药条件的患者选用磺脲类药物应该审慎决策，因为这将剥夺患者得到心肾保护作用的权力（原文：Given the accrued evidence of the positive impact of SGLT2 inhibitors and GLP-1 agonists on vascular, cardiac, and renal endpoints, use of sulfonylureas instead of SGLT2 inhibitors and GLP-1 agonists needs a strong and well-supported motivation, since it may deprive the patient of possibly important cardiorenal protective effects）。

几个月前，意大利更新并颁布了2023版糖尿病治疗指南。基于近年来新获取的临床研究证据，新指南对糖尿病患者的治疗策略做了较大幅度调整。与其它欧美国家指南相似，新指南第一个更新点在于提升了对SGLT-2抑制剂与GLP-1受体激动剂的推荐力度、扩大了其应用范围，同时适度下调了二甲双胍的临床地位。另一个值得关注的更新点是不再推荐2型糖尿病患者应用磺脲类降糖药与格列奈类降糖药物治疗，理由是现有证据表明这两类药物不仅会增加低血糖风险，还可能增加不良心血管事件发生率。

该指南通过汇总现有研究证据认为，磺脲类药物可使主要不良心血管事件增加19%，使全因死亡率增加12%，为此不再推荐各类糖尿病患者应用磺脲类药物治疗。这似乎是国际上第一部将磺脲类药物打入冷宫的指南。

对于前述两部指南性文件的观点，不同学者可能有不同的看法，特别是不同国家和地区的医疗经济学背景与医疗资源有所不同，相同疾病的诊疗策略也会有所不同。对于医疗经济学背景较差的国家和地区，短期内此类药物仍有存在的必要，但从大趋势来看，磺脲类药物势必将会逐渐边缘化，直到退出历史舞台。

后浪拍碎前浪是自然现象，风流总被雨打风吹去则是历史规律。人如是，药亦如是。但随着科学发展、技术进步，传统药物被更具优势的新型药物取代也是必然。我们应该乐见这种进步，而非固步自封、墨守成规。2019年欧洲指南将SGLT-2抑制剂与GLP-1受体激动剂推荐为ASCVD及其高危人群的一线降糖药物之后，一些学者曾提出了n多理由不愿面对和接受，但这一推荐是在充分临床研究证据的基础之上做出的，我们不能不接受。

磺脲类药物的降糖效果无可置疑，但其种种不足也是众所周知的。在可供选择的降糖药物很少的年代，我们积极应用磺脲类药物减少急性高血糖事件风险以及部分微血管并发症发生率当然是合理的，但是在我们拥有更多、更优秀的降糖药物可供选用的今天，继续坚持几十年前的治疗策略则有因循守旧之嫌了。

关于磺脲类降糖药是否应该被逐渐淘汰出局，我曾多次阐述自己的学术观点。有兴趣可查看以下文章：

降糖治疗：磺脲类药物应该逐渐退出历史舞台了！

意大利更新糖尿病指南，磺脲与格列奈被淘汰出局

欧洲专家共识建议减少磺脲类降糖药的应用

磺脲类降糖药与基础胰岛素增加糖尿病患者心血管事件风险

用崇高的敬意，目送磺脲类降糖药渐渐远去

原标题：《这种被视为“制胜法宝”的降糖药可能对心脏有害！》

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