兰州大学研究团队在靶向放射性核素治疗领域合作取得研究新进展

传统的靶向放射性核素治疗（TRT）虽然能够通过特异性配体将放射性核素递送至肿瘤细胞，诱导免疫原性细胞死亡并释放肿瘤抗原，但小分子TRT药物本身缺乏免疫刺激功能，无法提供激活抗原呈递细胞所需的“危险信号”，因此难以有效触发系统性抗肿瘤免疫反应，从而难以克服肿瘤治疗抵抗。细菌外膜囊泡（OMVs）虽然天然携带病原相关分子模式，具备作为“自佐剂”递送平台的潜力，但用常规螯合剂方法标记放射性核素往往条件苛刻，容易破坏OMVs的完整性和生物功能。

兰州大学与苏州大学研究团队联合提出了一种可编程的“即插即用”药物平台—TRT@LnOMVs，旨在解决靶向放射性核素治疗与免疫治疗有效协同的关键问题，相关研究成果以“Lanmodulin-Engineered Outer Membrane Vesicles for Synergistic Targeted Radio-Immunotherapy”为题发表在ACS Nano期刊。

图1. TRT@LnOMVs的设计与机制示意图。镧蛋白工程化细菌外膜囊泡通过放射性核素标记和插入脂质-聚乙二醇-配体制备的TRT@LnOMVs，靶向肿瘤诱导免疫原性细胞死亡和肿瘤相关抗原释放，同时通过病原体相关分子模式激活天然免疫，从而激活强大的抗肿瘤免疫反应，实现放射-免疫协同治疗。

研究团队通过基因工程手段，将具有超高镧系离子亲和力的蛋白LanM展示在临床验证的减毒沙门氏菌来源的囊泡表面，制备出LnOMVs。这一设计相当于在生物载体表面预装了一个高选择性“核素接口”，使其在室温、温和酸性条件下，1分钟内即可实现对177-Lu的定量标记，效率超过99%，并且对90-Y、225-Ac等治疗性核素同样适用。在治疗效果方面，无论是在CT26结肠癌模型，还是更难治疗的4T1三阴性乳腺癌“冷肿瘤”模型中，¹⁷⁷Lu@LnOMVs均表现出优异的抗肿瘤效果，并能提高CD8+ T细胞浸润、减少肺转移。

为了验证该平台的临床转化潜力，作者进行了与临床获批药物的头对头比较。在前列腺癌RM-1PSMA模型中治疗结果显示，TRT@LnOMVs组在60天时的生存率达到90%，而Pluvicto组仅为25%。在MC38/NIH3T3-FAP肿瘤模型中，FAP靶向的TRT@LnOMVs同样显著优于临床候选药物177Lu-FAPI-46。为了深入解析TRT@LnOMVs的免疫激活机制，作者进行了系统的转录组和单细胞RNA测序分析显示，一方面直接扩增和激活细胞毒性淋巴细胞，另一方面重编程髓系细胞以解除免疫抑制，二者协同将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。

这项研究的核心在于构建了一个可编程、模块化的生物杂合纳米平台，通过遗传工程将高选择性的镧系结合蛋白展示在细菌外膜囊泡表面，实现了对多种治疗性核素的温和、快速、稳定标记，同时完整保留了OMVs的自佐剂免疫激活能力。在多个肿瘤模型中，该平台的疗效显著优于临床获批的同类放射性药物，并通过单细胞转录组分析揭示了其重塑肿瘤免疫微环境的详细分子机制。这项工作将靶向放射治疗从单纯的局部细胞杀伤推进到了原位肿瘤疫苗与系统性免疫激活相结合的新层面，为下一代放射免疫治疗提供了一种有前景且可扩展的技术路径。

论文第一作者为兰州大学张菲菲博士研究生以及兰大二院崔振存博士，苏州大学刘庄、吴玉敏和兰州大学田龙龙为论文的通讯作者，兰州大学稀有同位素前沿科学中心为第一单位。该研究获得了兰州大学吴王锁教授的大力支持，以及国家重点研发计划、甘肃省重点研发计划、甘肃省重点人才、中央高校项目的资助。

编辑：刘欣妍

责编：彭倩