《细胞》重磅：科学家发现，肠道免疫调节代谢物对CAR-T疗效具有“双刃剑”作用，并构建全新预后预测模型

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嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法为复发/难治性血液肿瘤患者带来了突破性希望，完全缓解率（CR）最高可达80%。然而，临床上仍有约50%的患者在治疗后面临复发或疾病进展。

越来越多的证据表明，肠道微生态与抗生素暴露是影响CAR-T疗效的关键变量。

既往研究也尝试寻找可作为预后标志物的肠菌，但由于个体间肠菌组成高度异质，跨队列验证表现极差，难以形成统一标准。

近期，《细胞》杂志发表了来自雷根斯堡大学医院科研团队的论文，研究者首次发现，相比菌种，不同的肠道免疫调节代谢物（IMMs）对CAR-T细胞疗法具有促进与抑制的直接调控作用，更能预测CAR-T疗效。

研究团队招募了德国三个医疗中心的129例CAR-T治疗患者，主要涉及弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、多发性骨髓瘤（MM）等癌种。

分析结果显示，CAR-T回输前28天内使用抗生素会显著恶化患者的无进展生存期（PFS，HR=1.8）和总生存期（OS，HR=4.4），患者肠菌丰度下降，短链脂肪酸（SCFA）水平降低。

研究者比较了既往研究报道过的菌种，发现大多数菌种的预测效果难以重复验证。

代谢组学分析显示，粪便代谢物匮乏的患者群体PFS显著缩短（HR=2.84）。具体而言，SCFA中的戊酸（VA）高水平与良好的PFS/OS显著正相关；而吲哚类衍生物（例如吲哚-3-甲醛/ICA、吲哚-3-乙酸/IAA）及异戊酸（IVA）高水平则与不良PFS显著相关。

研究者对这些代谢物的作用机制进行了详细的分析。实验结果显示，VA能够直接抑制组蛋白去乙酰化酶2（HDAC2），使组蛋白H3K9乙酰化水平大幅度提升；同时激活mTOR-S6信号轴，降低CAR-T细胞对葡萄糖的依赖，增强脂肪酸与氨基酸氧化能力，从而显著增强CAR-T细胞的杀伤毒性、增殖能力与体内持久性。

ICA与IAA则会特异性结合CAR-T细胞上的芳香烃受体（AHR），促使CD4+CAR-T细胞分化为终末耗竭状态（CD3D⁻TCF7⁻FOXP1⁺TOX⁺）。研究者利用CRISPR-Cas9基因编辑技术敲除AHR基因后，完全逆转了ICA对CAR-T细胞功能的抑制。

IVA虽然表现出通过激活mTOR-S6轴增强CAR-T杀伤的能力，但它同时也会直接作用于肿瘤细胞，上调抗凋亡基因MCL-1和免疫检查点PD-L1，促进肿瘤生长与免疫逃逸。若仅在体外用IVA预处理CAR-T细胞再行回输，则能规避对肿瘤的促生长作用。

研究团队依据VA、IVA、IAA和ICA的浓度构建了风险评分（0-4分），高风险（4分）患者的PFS显著恶化（HR=2.9）。在校正医疗中心、疾病类型、抗生素使用、CRS分级等多种临床混杂因素后，该评分仍是独立的预后预测指标。

研究指出，在CAR-T回输前可以通过粪便代谢组检测实现患者精准分层，优化临床抗生素方案以保护肠道SCFA产生菌，也可以针对代谢途径开发相应治疗提升CAR-T疗效。

原标题：《《细胞》重磅：别再只盯着肠菌了！科学家发现，肠道免疫调节代谢物对CAR-T疗效具有“双刃剑”作用，并构建全新预后预测模型》

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