山东大学齐鲁医院/南京医科大学合作发文，揭示克服胶质瘤治疗后复发有前景的策略

近日，山东大学齐鲁医院/南京医科大学研究团队合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Targeting LDHA Palmitoylation Sensitizes GBM to Chemoradiotherapy via Suppressing Palmitic Acid Induced Glycolytic Reprogramming”，本研究中，研究人员发现棕榈酸（PA）在胶质母细胞瘤（GBM）中积累，并驱动间质型（MES）GBM的形成以及缺氧性髓系来源巨噬细胞（MDM）亚群的产生，从而建立一个相互作用的促肿瘤微环境，促进GBM复发。尤其是，研究人员鉴定出小分子芦丁（Rutin）可有效抑制LDHA-Cys163位点的棕榈酰化，从而重新恢复GBM对化疗和放疗的敏感性。本研究揭示了由PA激活的MES-GBM细胞与缺氧-MDM之间串扰所驱动的、在复发性GBM中起关键作用的代谢通路。小分子芦丁可破坏这一通路，使胶质母细胞瘤重新对化疗放疗产生敏感性，为克服治疗后复发提供了有前景的策略。

胶质母细胞瘤间质亚型耐药的微环境代谢驱动因素及靶向干预价值

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多形性胶质母细胞瘤（GBM）是最具侵袭性的原发性颅内恶性肿瘤，其特征是在多模式治疗后几乎普遍复发。这种治疗抵抗源于肿瘤内部显著的异质性，其中分子上不同的细胞亚群对常规化疗和放疗表现出差异化的敏感性。在这些亚群中，具有高度恶性与侵袭性的间质型（MES）亚型表现出尤为明显的耐药性，从而削弱了治疗效果并影响患者生存率。关键在于，MES肿瘤细胞与免疫抑制性微环境之间持续存在的代谢共生关系，共同促进了适应性耐药机制的形成。因此，阐明调控跨区室相互作用以维持治疗抵抗的特定微环境代谢驱动因素，对于开发靶向干预策略至关重要。

芦丁增强GBM放化疗的治疗效果

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为了进一步评估芦丁联合标准治疗的体内治疗潜力，研究人员建立了原位胶质瘤模型，并评估了在给予或不给予芦丁联合治疗的情况下，对放疗和TMZ的反应。生物发光成像显示，与单独使用IR/TMZ或芦丁相比，IR、TMZ和芦丁的联合治疗显著降低了肿瘤负荷。组织学分析进一步证实了这一观察结果，H&E染色显示联合治疗组的肿瘤体积减小，而γ-H2AX免疫组化则表明IR/TMZ/芦丁组的DNA损伤增强。生存分析显示，在免疫缺陷和免疫健全的小鼠模型中，三联治疗组的总生存期较IR/TMZ组或对照组均有显著延长，这支持了芦丁在增强治疗反应方面的协同作用。接受三联联合治疗的类器官表现出最高水平的DNA损伤，进一步验证了该方案增强的治疗效果。除了传统的原位模型外，研究人员还通过手术切除颅内GSC-荧光素酶肿瘤，随后进行IR/TMZ和/或芦丁治疗，建立了术后复发GBM模型。IVIS成像显示，与单独使用任一疗法相比，芦丁联合IR/TMZ显著延迟了术后肿瘤复发并减轻了肿瘤负荷。生存分析进一步表明，三联治疗组的总生存期最长。综上所述，这些发现系统地阐明了所提出的机制：以高脂肪酸摄取和LDHA棕榈酰化为特征的MES GSCs，表现出增强的糖酵解能力以及对IR和TMZ的耐药性。芦丁通过抑制LDHA棕榈酰化来破坏这一轴线，从而恢复治疗敏感性并调节免疫抑制性TME。总而言之，这些发现表明，芦丁通过靶向代谢重编程和克服MES型GBM的治疗耐药性，协同增强了放射治疗和TMZ的疗效。

芦丁在体内增强了化学放射治疗的疗效

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结论

总之，本研究表明，PA积累驱动了MES亚型的维持和治疗耐药。这些发现揭示了GBM中LDHA棕榈酰化此前未被认识的调节机制，并为克服治疗耐药提供了潜在的治疗策略。

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.77536

原标题：《重新敏感！山东大学齐鲁医院/南京医科大学合作发文：克服胶质瘤治疗后复发有前景的策略》

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