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复旦大学附属中山医院等单位合作发文，揭示增强结直肠癌抗肿瘤免疫的肿瘤内在新机制

2026-10-09 16:01

来源：澎湃新闻·澎湃号·湃客

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近日，复旦大学附属中山医院/复旦大学研究团队合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Intermittent Fasting Reduces Taurine Availability and Promotes Antitumor Immunity Through PERK Attenuation-Associated Paraptosis-Like Cell Death in Colorectal Cancer”，本研究发现，间歇性禁食（IF）通过依赖CD8+ T细胞的方式降低了牛磺酸的可利用性并抑制了肿瘤生长。补充牛磺酸可减弱这一效应，而药理学抑制牛磺酸摄取则在临床前模型中部分重现了禁食相关的肿瘤抑制作用。作为间歇性禁食的代谢后果，牛磺酸限制损害了PERK的稳定性，抑制了下游ERO1A信号通路，并促使结直肠癌（CRC）细胞从耐受应激状态转向类似旁凋亡的免疫原性应激状态。PERK的缺失增强了CD8+ T细胞的活化，重塑了肿瘤微环境使其趋于非抑制状态，并在联合抗PD-1治疗时促进肿瘤控制。本研究揭示了牛磺酸限制是间歇性禁食的一种功能性代谢特征，其通过削弱PERK依赖的应激适应能力，促进结直肠癌中的抗肿瘤免疫反应。

间歇性禁食通过重塑肿瘤免疫微环境调控结直肠癌进展的机制研究

营养干预正日益被视为影响结直肠癌（CRC）进展的重要生物学调节因素。除了减少热量摄入外，饮食干预还能改变全身代谢、营养物质的可利用性以及微生物群来源的代谢产物，从而影响肿瘤生长、肿瘤演变及治疗反应。在临床前研究中，与禁食相关的饮食干预已被证实有助于增强抗癌效果。其中，间歇性禁食（IF）尤其受到关注，因为它能在保持周期性再进食的同时，诱导协调的代谢和内分泌适应。在乳腺癌、肝细胞癌和胶质母细胞瘤等多种癌症中，禁食相关干预均与肿瘤消退及治疗效果提升相关。类似效应也已在结直肠癌中得到报道，这是一种免疫“冷”型肿瘤，大多数肿瘤对免疫检查点阻断反应较差，而间歇性禁食已被证明可增强抗肿瘤活性并抑制肿瘤进展。然而，营养限制诱导结直肠癌中这些与免疫相关变化的肿瘤细胞内在机制仍不明确。

PERK缺失在体内抑制肿瘤生长并促进抗肿瘤免疫

研究人员测试了PERK缺失是否能重现体内IF观察到的抗肿瘤免疫表型。在同基因肿瘤模型中，PERK敲低抑制了肿瘤生长。在PERK缺陷型肿瘤中，补充牛磺酸未能挽救肿瘤生长，表明牛磺酸对肿瘤细胞内在的生长支持作用需要完整的PERK。免疫荧光分析显示，PERK敲低增加了CD3+ CD8+ T细胞浸润，并减少了Ki-67+肿瘤细胞。流式细胞术分析证实，PERK敲低增加了CD8+ T细胞丰度并增强了CD8+ T细胞激活，表现为CD69、GZMB、IFN-γ和Ki-67表达增加。流式细胞术分析进一步显示，PERK耗竭重塑了肿瘤浸润的髓系细胞群。在活的CD45+ CD11b+髓系细胞中，PERK敲低增加了抗原呈递cDC（CD11c MHC-II+）的比例，从而增强了髓系抗原呈递活性。相比之下，PERK敲低减少了髓系来源的抑制性细胞（M-MDSCs）和粒细胞性MDSCs。巨噬细胞极化也向炎症表型转变，在PERK缺陷的肿瘤中，M1样巨噬细胞增加，而M2样巨噬细胞减少。

为了评估PERK缺失是否与全身性抗肿瘤免疫相关，研究人员建立了双侧结直肠肿瘤模型，将PERK WT或PERK KD肿瘤细胞分别植入两侧。PERK缺失的肿瘤生长受阻，且其存在与对侧肿瘤生长减缓相关，这与全身性免疫介导效应一致。

限制牛磺酸有助于联合抗PD-1治疗控制肿瘤

研究人员在同基因结直肠癌模型中评估了限制牛磺酸与PD-1阻断联合治疗的疗效。在MC38肿瘤中，IF联合抗PD-1治疗比单独的IF或抗PD-1治疗表现出更强的肿瘤生长抑制趋势和最终肿瘤重量。在CT26肿瘤中也观察到了类似的联合效应，其中IF加抗PD-1治疗相比对照组或单药治疗组进一步减缓了肿瘤进展。使用GES药理学限制牛磺酸摄取也增强了抗PD-1治疗在CT26肿瘤中的抗肿瘤效果。

研究表明IF降低了系统性及肿瘤内牛磺酸的可用性，从而破坏了牛磺酸-GRP78相关的PERK稳定作用。PERK的缺失削弱了下游轴，并诱导类副凋亡的免疫原性应激。这种肿瘤内在的应激程序促进了CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫，并为将牛磺酸限制与抗PD-1疗法联合使用提供了机制基础。