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Cell：ADC的胰腺癌疗效为什么与性别相关？郝继辉/周天兴团队揭示雌激素驱动NETs“功能性抗原屏蔽”

2026-10-13 11:24

来源：澎湃新闻·澎湃号·湃客

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生命科学

Life science

胰腺导管腺癌（PDAC）因进展快、预后差，被称为“癌王”。近年来，抗体药物偶联物（ADC）凭借“抗体识别+毒素递送”的设计理念，被寄予精准治疗的厚望。但在真实临床应用中，这类药物的疗效并不稳定，不同患者之间常出现明显差异，而其中一个长期被低估的变量，就是性别。

在这一背景下，2026年10月6日，天津医科大学肿瘤医院胰腺中心郝继辉教授、周天兴副研究员团队在Cell Press细胞出版社旗下旗舰期刊Cell发表题为“STING reprogramming by estrogen promotes neutrophil extracellular trap formation and sex-biased resistance to antibody–drug conjugate therapy”的研究文章。这项工作以胰腺癌为主要模型，结合临床样本、动物实验和机制研究，揭示了一个此前未被系统认识的现象：雌激素能够改变肿瘤微环境对ADC的响应方式，使女性宿主更容易表现出对ADC治疗的不敏感。

研究首先从疗效差异本身切入。团队搭建了基于胰腺癌患者来源异种移植（PDX）模型的临床前评价体系，在肿瘤膜抗原表达水平总体相近的前提下比较ADC疗效。结果显示，雄性荷瘤小鼠的客观缓解率明显高于雌性。为了弄清这种差别究竟来自肿瘤细胞本身还是来自宿主环境，研究者进一步设计了交叉性别移植实验。结果提示，决定疗效差异的关键并非肿瘤的性染色体背景，而是宿主微环境。结合去势和激素补充实验后，雌激素被进一步锁定为造成ADC疗效下降的重要因素。

那么，雌激素究竟是如何影响ADC疗效的？研究将目光投向了STING信号通路。通常情况下，STING被认为是先天免疫中的关键分子，它的激活可引发I型干扰素反应，促进抗肿瘤免疫。然而，这项研究发现，在雌激素存在的条件下，肿瘤细胞中的STING信号并没有沿着经典的IRF3-IFN方向推进，而是被“改道”至NF-κB主导的促炎路径。这个过程依赖肿瘤细胞表面的GPER1受体。

这一信号重编程带来的直接后果，是肿瘤细胞大量分泌趋化因子CXCL1，从而招募更多中性粒细胞进入肿瘤组织。中性粒细胞本是机体天然免疫的重要成员，但在雌激素主导的肿瘤环境中，这些被招募而来的细胞并没有发挥有效的免疫清除功能，而是逐渐呈现出衰老样表型。研究显示，这类中性粒细胞在肿瘤内积聚后发生核膜崩解，并释放出由DNA、组蛋白和颗粒蛋白构成的中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）。

NETs并不是一个陌生概念，它最初被认为是中性粒细胞捕获病原微生物的重要方式。但在这项研究中，NETs的角色发生了转变。借助扫描电镜和免疫金标记等技术，研究团队观察到，这些由衰老中性粒细胞释放的网状结构并不是向外扩散式地攻击外来病原体，而是紧密包覆在肿瘤细胞表面。它们像一层额外形成的屏障，将ADC阻挡在外，使药物难以有效接触其靶点。

既然问题出在NETs形成的屏障上，那么是否可以通过干预NETs来恢复ADC活性？研究进一步给出了积极答案。团队通过两种思路进行了验证：一是利用Padi4基因敲除抑制NETs形成，二是应用NETs抑制剂西维来司他（Sivelestat）进行药理学干预。结果表明，无论采用遗传方式还是药物方式，只要能够减少或清除NETs，随之而来的，是ADC重新获得进入和结合肿瘤细胞的机会，并在雌性激素环境下重新表现出更强的抑瘤能力，同时改善动物生存。

图形摘要

更值得关注的是，这一机制并不局限于胰腺癌。研究者还在多个肿瘤类型的临床队列中看到了相似现象，包括靶向NECTIN4的膀胱癌、靶向HER2的乳腺癌以及靶向EGFR的肠癌。总体趋势显示，肿瘤内衰老中性粒细胞浸润越多、NETs水平越高，患者对相关抗体类治疗的反应越差。这说明，NETs介导的治疗屏障可能具有一定广泛性，而性激素驱动的微环境差异，也可能是解释部分抗体类药物疗效异质性的重要线索。

从研究意义上看，这项工作首次完整串联起“雌激素—STING信号重编程—中性粒细胞衰老—NETs形成—ADC耐药”这一链条，为理解抗体偶联药物疗效中的性别偏倚提供了机制层面的解释。它也提醒我们，在肿瘤治疗研究中，性别不能再被视作一个无关紧要的背景变量。对于ADC这类高度依赖药物进入、结合和递送效率的治疗方式而言，宿主微环境的差异完全可能改写疗效结果。

这项研究还为临床实践提出了新的思路。未来ADC相关研究和临床试验设计中，性别或许应被纳入更严格的分层分析；与此同时，针对NETs的联合干预，也可能成为提高部分患者治疗获益的新策略。对女性患者而言，这尤其具有现实意义，因为如果ADC疗效下降的根源之一是雌激素塑造的微环境屏障，那么单纯依据靶点表达筛选患者可能还不够，如何识别并解除这层屏障，同样值得重视。