浙江大学王迪/陈晟团队：以食为药，饮食干预作为新兴的免疫治疗策略

生命科学

饮食不仅提供代谢底物，也是一种可被主动利用的免疫调节手段。通过作用于进化上保守的营养感应网络与肠道微生物组，禁食模拟饮食、特定营养素饮食等方案能够重塑机体免疫应答。近日，浙江大学医学院附属第二医院王迪/陈晟团队在 Cell Press 细胞出版社旗下期刊 Trends in Immunology 发表综述"Eating to Heal: Dietary Interventions as Emerging Immune-based Therapeutic Strategies"。文章系统梳理了饮食干预在抗肿瘤免疫、组织再生与慢性炎症消退中的作用机制，并讨论了其从生活方式建议走向精准免疫疗法所面临的转化瓶颈。

一、饮食走进治疗：从代谢燃料到精准免疫干预

靶向生物制剂与工程细胞疗法虽疗效显著，但成本高昂、疗效不易持久，可及性亦受限。作为贯穿一生的持续性环境暴露，饮食正以一种机制清晰的治疗策略重新进入视野。“医食同源”的传统经验，正在分子层面获得解码。

饮食摄入不仅是被动的代谢燃料，更是活跃的信号分子，能够直接结合进化上保守的营养感应通路，快速调控免疫细胞功能、肠道菌群生态与全身炎症状态。现代饮食干预已从粗放的热量控制，演变为机制明确的精细方案，主要涵盖四个维度——改变营养成分（如特定氨基酸限制、高纤维饮食）、调控能量负荷（如热量限制CR、禁食模拟饮食FMDs）、限制进食时间（时间营养学，如限时进食TRF）与调节肠道微生物组（如全肠内营养EEN）。

这些策略最终汇聚于同一机制层面——免疫代谢（Immunometabolism）。针对性的饮食干预可重编程免疫细胞的代谢状态，改变其分化方向与组织定位，从而在抗肿瘤免疫、损伤修复与慢性炎症性疾病中展现治疗潜力。

二、饿肿瘤，养免疫：重塑肿瘤微环境

肿瘤微环境（TME）中，肿瘤细胞与免疫细胞持续进行代谢竞争。系统性饮食干预因此面临一个内在矛盾——支持免疫效应的营养物质往往同时供养肿瘤，而严格的热量限制又可能损害免疫细胞自身的代谢适应性。代谢治疗的核心目标，是实现营养分配（Nutrient partitioning），即选择性抑制肿瘤代谢，同时维持乃至强化免疫监视。

•热量限制（CR）与禁食：CR通过下调胰岛素/IGF-1信号轴抑制肿瘤增殖，并经下调硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD）压制肿瘤生长。禁食则重塑组织特异性代谢环境，增强NK细胞与CD8⁺ T细胞的抗肿瘤应答。

•限时进食（TRF）：在不改变总热量的前提下，TRF恢复生理性进食—禁食节律，重新校准内分泌信号与昼夜代谢节奏，抑制促肿瘤信号。

•生酮饮食（KD）：KD的抗肿瘤作用并非仅源于葡萄糖限制，而是利用肿瘤缺乏酮解酶这一代谢脆弱性。β-羟基丁酸（BHB）作为内源性HDAC抑制剂，可重塑染色质、上调MHC-I表达，降低肿瘤免疫逃逸。KD或直接补充BHB还能改善CAR T细胞的线粒体功能与代谢适应性，延长其在多种肿瘤中的持久性与抗肿瘤活性。

•蛋白质与氨基酸限制：低蛋白饮食或剥夺蛋氨酸、丝氨酸等特定氨基酸，可精准利用肿瘤的代谢依赖性，使肿瘤细胞与巨噬细胞出现反向变化。低蛋白饮食降低乳腺癌细胞的mTORC1活性，却在肿瘤相关巨噬细胞中维持mTORC1活跃，使巨噬细胞在营养竞争中占优，从而抑制小鼠肿瘤生长。蛋氨酸限制通过破坏一碳代谢与甲基化相关的表观遗传调控抑制肿瘤；肿瘤细胞则会从CD8⁺ T细胞中夺取蛋氨酸，驱动其耗竭。氨基酸限制饮食的最终结局，取决于肿瘤与免疫细胞的营养依赖差异，以及宿主储备的耐受阈值。

上述策略路径各异，但指向同一原理——面对相同的代谢约束，肿瘤与免疫细胞的应答并不对称。营养干预正是利用这种不对称性，重编程代谢环境，挽救耗竭的免疫细胞，提升肿瘤对治疗的敏感性。团队近期工作提供了直接例证——16小时禁食方案在小鼠模型与人体队列中均显著优化了肿瘤免疫治疗的疗效。将此类时间明确、机制扎实的饮食方案纳入标准临床肿瘤流程，有望在放大疗效的同时降低全身毒性。

▲图1.饮食干预在肿瘤微环境中的营养分配及免疫重塑机制。

三、促修复的饮食：炎症消退与组织再生

饮食干预对组织修复同样具有关键调控作用。损伤后，炎症对清除病原与细胞碎片必不可少，但若炎症持续不退，则将导致过度细胞死亡与纤维化。成功的再生依赖于免疫从促炎防御向消退与重建的有序转换，而特定饮食方案能够影响这一转换的时机与质量。

•热量限制与生酮饮食：持续CR通过激活AMPK、抑制mTORC1降低肝细胞基础炎症，并有助于保护肠道组织驻留干细胞，但长期能量不足可能反而延缓修复。KD则通过升高循环BHB，直接抑制NLRP3炎症小体组装，推动巨噬细胞向促炎症消退表型极化，加速黏膜修复与神经髓鞘再生。

•禁食—再进食周期与FMDs：此类双相方案将禁食与再进食配对，在再进食阶段强烈激活mTORC1等营养感应通路，促进肠道干细胞增殖与间充质祖细胞扩增。在肝脏中，间歇性禁食（IF）后的再喂养通过全身性FGF15与局部WNT信号驱动肝再生。

•特定营养素的直接作用：Omega-3多不饱和脂肪酸（PUFAs）经GPR120阻断TLR4与TNF促炎信号，在饮食诱导肥胖小鼠中改善胰岛素敏感性；作为特异性促消退介质前体，其亦推动巨噬细胞向促炎症消退表型极化，支持血管生成与组织稳态恢复。膳食半胱氨酸可扩充CoA池，促进CD8⁺ T细胞扩增与IL-22分泌，进而刺激肠道干细胞再生。

全身代谢状态在很大程度上决定组织修复的走向。无论是禁食—再进食循环、KD诱导的表观遗传重塑，还是靶向营养素补充，饮食都直接调控着从炎症向修复的关键转折。系统描绘饮食—免疫—基质的相互作用图谱，为纠正组织修复过程中的“炎症消退失败”提供了机制框架。

▲图2.饮食干预在组织损伤修复及炎症消退中的代谢调控网络。

四、走进临床：慢性疾病中的饮食管理

以高饱和脂肪、精制糖与超加工食品为特征的西方饮食（WD），与炎症性肠病（IBD）、代谢综合征、2型糖尿病等慢性免疫介导疾病发病率的上升存在因果关联。长期高脂摄入并非仅通过一过性内毒素血症起作用，更是经由深度重塑免疫直接驱动代谢性炎症。脂肪组织中，脂质过载与脂肪细胞肥大招募并极化促炎巨噬细胞，分泌TNF-α与IL-6，维持系统性慢性炎症。过量膳食糖还会破坏微生物组介导的免疫保护。即使是短期的饮食组成变化或热量超载，也足以扰动小鼠的黏膜与全身免疫。

在此背景下，结构化的营养干预正从预防措施转变为主动恢复免疫稳态的治疗手段。

•全肠内营养（EEN）与排除饮食：EEN是缓解儿童IBD的基础疗法，通过深度重塑肠道菌群与代谢物（如提升中链脂肪酸）恢复黏膜免疫稳态。为突破依从性瓶颈，基于全食物的治疗性饮食随之发展。克罗恩病排除饮食（CDED）剔除麸质、乳化剂等潜在诱发菌群失调与屏障功能障碍的成分，同时鼓励摄入复杂碳水与瘦肉蛋白，在临床与内镜层面均可实现克罗恩病的症状缓解。地中海饮食（MD）与Tasty &Healthy（T&H）方案亦显示出通过恢复微生物多样性改善IBD症状的潜力。

•膳食纤维与多酚：可发酵膳食纤维经共生菌代谢为短链脂肪酸（SCFAs），尤其以丁酸为代表。丁酸抑制肠道干细胞中的 HDAC3，压制2型免疫反应并促进外周Treg分化。植物来源的多酚（如鞣花酸、绿原酸）同样具备免疫调节作用，可加固屏障功能并抑制促炎巨噬细胞极化。母体纤维缺乏会持续损害子代小鼠的菌群与肠道免疫，这一跨代传递提示，生命早期是营养干预的关键窗口。

•系统性影响：饮食对免疫的调控延伸至肝脏代谢、中枢神经系统乃至全身性疾病。代谢综合征小鼠模型中，仅从高脂饮食中去除膳食糖，即可通过Th17依赖机制缓解肥胖与代谢功能障碍。Omega-3脂肪酸推动抗炎巨噬细胞极化，缓解肝炎并降低2型糖尿病中的氧化应激。在一项针对帕金森病患者的前瞻性临床试验中，纤维来源的SCFAs激活了神经保护与抗氧化通路（DRKS00034528），并在自身免疫病中展现出重塑系统性免疫的潜力。

针对性的饮食干预作为一种非药理学手段，可在多种慢性疾病中重编程宿主免疫。策略性调节微生物菌群、精细调控代谢物生成、直接作用于宿主营养感应通路，构成精准营养干预推动局部炎症消退与全身免疫稳态恢复的三条路径。整合多组学数据、绘制个体的饮食—菌群—免疫轨迹，是走向精准个性化治疗的关键一步。

▲图3.靶向肠道微生物组与宿主免疫互作的精准营养干预策略。

五、总结与展望：走向高分辨率的免疫营养学

围绕饮食成分、禁食方案与进食节律的机制研究已显著拓展免疫营养学的边界，并在临床前模型中展现出强大的免疫调节潜力，但通向临床应用仍面临若干核心挑战。

其一，临床前研究未标准化。基础全身代谢受到一系列环境变量支配，而这些变量往往未被严格控制——动物饲养温度、菌群基线差异、饲料营养成分的异质性，均可造成免疫代谢数据的显著波动。

其二，日常健康饮食与作为主动治疗的饮食干预必须加以区分。同一饮食方案在稳态与活动性疾病中的免疫效应可以截然不同——热量限制或禁食在健康宿主中可增强免疫监视与代谢弹性，但在急性感染或晚期恶性肿瘤中，可能削弱宿主防御并加剧恶病质。

其三，物种间和种内代谢差异构成转化障碍。实验室小鼠单位体重代谢率远高于人类，且具有独特的夜间连续进食行为，因此动物实验结论的临床转化还需要大量人体数据加以验证。即便在人群内部，营养需求与免疫格局亦随生命周期持续演化——蛋白质限制在青年人群中可能带来代谢获益，但在老年人群中却可能加重肌少症并削弱免疫韧性，因为老年人基线的炎症衰老与免疫衰老决定了截然不同的代谢需求。

因此，未来的临床转化需要向高分辨率的免疫营养学范式转变——以与传统药物同等的药代动力学精度对待饮食干预，精准滴定“剂量”、界定治疗窗、优化干预持续时间，将时间营养学与人群基线免疫的季节性波动纳入考量，并针对不同年龄层制定分层方案。借助大规模、严格对照的多样化人类队列，结合深度免疫表型分析、纵向多组学整合与个体应答预测生物标志物，免疫营养学有望从面向大众的健康建议，升级为可操作的个性化生活方式指南，并最终成为复杂免疫介导疾病的标准治疗辅助手段。

原标题：《浙江大学王迪/陈晟团队Trends in Immunology综述 | 以食为药：饮食干预作为新兴的免疫治疗策略》

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