湖北工业大学等单位合作发文，揭示难治性恶性肿瘤潜在的治疗策略

10月11日，湖北工业大学/中国医学科学院肿瘤医院研究团队合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Phosphorylated STYK1 Promotes Gemcitabine Resistance via Autophagy-Mediated Cancer Stemness in Pancreatic Cancer”，本研究中，研究人员发现丝氨酸/苏氨酸/酪氨酸激酶1（STYK1）是通过自噬依赖性维持胰腺癌干细胞特性而介导吉西他滨耐药的关键因子。在机制上，吉西他滨激活AMP活化蛋白激酶（AMPK），进而增强STYK1介导的自噬流，从而促进与干细胞特性相关的化疗耐药。此外，AMPK可磷酸化STYK1的Ser91和Ser304位点，进一步增强STYK1介导的自噬及癌干细胞特性。重要的是，研究人员开发了SAIDP5，一种可破坏STYK1-AMPK结合的治疗性肽段，其与吉西他滨联用可协同减弱化疗耐药。本研究揭示吉西他滨诱导的AMPK活化会放大STYK1驱动的自噬和癌干细胞特性，从而导致吉西他滨耐药，并表明SAIDP5是一种有前景的肽类策略，有望提高吉西他滨对胰腺导管腺癌（PDAC）的疗效。

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胰管腺癌化疗耐药的分子机制与临床治疗挑战

胰管腺癌（PDAC）占所有胰腺恶性肿瘤的90%以上，仍是人类致死率最高的癌症之一，其5年生存率极低，约为12%。这种不良预后主要归因于其无症状起病、缺乏可靠的早期诊断生物标志物、固有及获得性治疗耐药性以及有效治疗策略有限。PDAC独特的肿瘤微环境（TME）和显著的生物学异质性给治疗带来了巨大挑战。对于早期胰腺癌，术后辅助联合化疗在治疗中发挥着关键作用。吉西他滨是首选的化疗药物，联合纳米白蛋白结合型紫杉醇或替吉奥方案可提高其疗效。然而，耐药性的产生仍是导致临床结局不佳的主要因素。吉西他滨耐药通过多种机制产生，包括上皮-间质转化（EMT）、癌细胞干性、凋亡逃逸、代谢重塑、自噬激活、免疫抑制性重编程以及关键信号通路的失调。这些分子适应共同削弱了靶向治疗的有效性，凸显了开发新型治疗靶点和能够克服化疗耐药性的新药的迫切需求。

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STYK1驱动肽抑制吉西他滨耐药胰腺癌的发展

鉴于STYK1在吉西他滨耐药中的既定作用，研究人员接下来评估了在吉西他滨耐药的PDAC细胞中破坏STYK1-AMPK相互作用的抗肿瘤功效。鉴于KPC小鼠表现出与人类胰腺癌相似的发育过程，并在14至16周龄时发展为浸润性疾病，研究人员对8周龄的KPC小鼠进行了吉西他滨、CP-SAIDP5或两者的联合治疗。染色显示，CP-SAIDP5与吉西他滨协同作用，减少了胶原蛋白/粘蛋白的沉积，这些是促进肿瘤进展的关键细胞外基质成分。组织病理学分析显示，与单药治疗相比，胰腺上皮内瘤变（PanIN）显著减轻，阿尔新蓝和天狼星红的阳性染色区域以及导管上皮标志物细胞角蛋白19（CK19）的阳性病变也显著减少。对接受治疗的KPC小鼠进行血清检查，未发现肝肾功能异常，表明CP-SAIDP5在体内不表现出毒性。这些研究结果表明，CP-SAIDP5能增强吉西他滨的疗效并抑制吉西他滨耐药性胰腺癌的进展，为治疗晚期胰腺癌提供了一种潜在的联合策略。

STYK1驱动肽可抑制吉西他滨耐药性胰腺癌的发展

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202521488

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原标题：《可抑制肿瘤进展！湖北工业大学等单位合作发文：难治性恶性肿瘤潜在的治疗策略》

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