颠覆传统认知！Cell 发文首次揭示免疫基因GIMAP6缺失，无需高血脂即可独立引发致命动脉粥样硬化

近日，国际顶级学术期刊《Cell》发表了一项重磅研究：首次揭示免疫调控基因GIMAP6是血管壁的关键“守护者”——其功能缺失可在无高血脂条件下独立引发致死性动脉粥样硬化性血管病变和缺血性心力衰竭。这一发现为理解动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的非脂质致病机制开辟了新方向，并为特定高危人群的精准防治提供了潜在靶点。

图形摘要

突破传统认知：超越“胆固醇中心论”

动脉粥样硬化性心血管疾病是全球头号死因。尽管降脂治疗取得了显著成效，仍有大量心血管事件发生在血脂水平正常的个体中，提示存在独立于高血脂的血管壁内在致病机制。然而，这些机制的分子基础长期以来未被阐明。该研究表明，免疫相关GTP酶家族成员GIMAP6正是这样一个关键的血管完整性保护因子。在小鼠模型中，GIMAP6基因完全敲除后，即使在正常饮食、血脂水平正常的情况下，动物也会自发形成主动脉粥样硬化斑块，并进展为心肌梗死和心力衰竭，最终过早死亡。

双重保护机制：内皮屏障与巨噬细胞稳态

研究团队通过单细胞转录组学分析发现，GIMAP6主要在血管内皮细胞和巨噬细胞中表达。其保护作用体现在两个层面：

第一，维护内皮屏障完整性。 GIMAP6缺失的小鼠在斑块形成前就已出现广泛的血管渗漏，电镜观察显示内皮细胞间连接破坏、间隙增宽。这种内皮屏障功能障碍为脂质沉积和炎症细胞浸润创造了条件。

第二，抑制巨噬细胞泡沫化。 研究发现，GIMAP6缺失会触发巨噬细胞内线粒体活性氧（mitoROS）升高，进而激活PPARγ-CD36信号轴，导致CD36清道夫受体上调。这大大降低了巨噬细胞摄取脂质、转化为泡沫细胞的阈值。值得注意的是，即使在没有高血脂的环境下，GIMAP6缺陷的巨噬细胞也表现出更强的脂质摄取能力。

临床转化：从罕见病到常见病的桥梁

研究发现，携带GIMAP6功能减弱型变异的人群——尤其是非洲裔人群中频率较高的V65I变异——其单核细胞同样表现出GIMAP6蛋白降低、CD36表达升高、线粒体活性氧增加和脂肪酸摄取增强的特征。通过对超过70万人的大规模生物银行数据分析，GIMAP6的罕见有害变异与动脉粥样硬化显著相关，但与高胆固醇血症无关。V65I变异携带者在75岁前的生存率明显下降，尤其是在女性中更为显著。这一性别差异与GIMAP6在女性免疫和血管系统中更高的基线表达水平相一致。

研究进一步揭示，GIMAP6缺失的巨噬细胞在摄取脂质后会大量分泌IL-6、MCP-1和TNF等促炎细胞因子。这些炎症因子反过来又会加重内皮屏障损伤，形成一个自我放大的恶性循环。使用线粒体抗氧化剂MitoTEMPO处理可显著减轻动脉粥样硬化负担、降低心肌损伤标志物，验证了这一致病通路的可干预性。

研究意义与未来展望

这项研究从根本上改变了我们对动脉粥样硬化发病机制的认识，GIMAP6揭示了一个独立于血脂水平的血管疾病易感决定因素。对于那些血脂正常但仍发生心血管事件的患者，GIMAP6通路可能提供了新的解释和治疗靶点。研究团队提出，靶向线粒体氧化还原平衡或开发小分子伴侣药物以稳定GIMAP6蛋白，可能成为治疗动脉粥样硬化的新策略，尤其适用于女性和非洲裔等高危人群。

原文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)01134-7

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