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武汉大学孙磊团队：代谢适应中的异构体动态调控

2026-10-20 11:22

来源：澎湃新闻·澎湃号·湃客

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生命科学

代谢适应常被表述为基因表达量的变化，即特定基因的mRNA丰度升高或降低。但营养状态同样可以重塑转录本异构体的使用：同一个基因可以产生不同的转录本异构体（Isoforms），从而改变RNA调控特征或蛋白功能，为代谢适应提供另一层调控维度。近日，武汉大学泰康医学院孙磊团队在Cell Press细胞出版社旗下期刊Trends in Endocrinology &Metabolism发表了题为“Isoform Usage Dynamics in Metabolic Adaptation”的综述，系统总结了近年来代谢适应领域关于转录本异构体动态调控的研究进展。该综述从营养状态驱动的全基因组isoform重塑、关键代谢基因的isoform特异性功能、营养感知与RNA加工机制、代谢疾病中的isoform失衡以及isoform靶向治疗等多个层面进行了系统梳理，揭示了异构体响应变化是代谢适应的重要调控层级。

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一、营养适应中代谢器官异构体网络的重塑

最新研究表明，营养信号可在异构体水平重塑转录组，从而促进代谢适应。例如，一项大规模RNA-seq分析了小鼠自由摄食-禁食-再喂养周期中，四种代谢组织（腹股沟白色脂肪组织、附睾白色脂肪组织、肝脏及骨骼肌）的异构体使用情况。该研究鉴定出数千个组织特异性异构体变化，其中许多并不伴随基因表达水平的改变，且富集于RNA加工及代谢调控基因。此外，这些异构体变化具有“弹性”特征，即禁食诱导的变化在重新喂养后发生逆转。

这种营养响应的异构体水平调控具有进化保守性。非人灵长类动物中同样观察到与小鼠相似的isoform调控模式，并鉴定出数百个保守的调控事件，包括SREBF1和SRSF10等代谢相关基因。在更远缘的线虫中， mTORC1介导的营养信号同样能驱动可变剪接图谱的广泛重构。这些研究共同表明，营养感知对RNA 的相关调控具有跨物种保守性。

二、代谢适应中异构体水平的功能效应因子

全基因组研究揭示了isoform会随着营养状态发生广泛变化，而多个经典代谢基因的研究，进一步展示了异构体如何作为代谢适应的功能效应因子：

PPARγ作为脂质代谢的核心调控因子，主要有PPARγ1和PPARγ2两种异构体。PPARγ1广泛表达，参与脂质代谢的广泛转录调控，而PPARγ2主要富集于脂肪组织，在脂质储存中具有特殊作用。SREBP-1可通过选择性第一外显子使用产生SREBP-1a和SREBP-1c，其中SREBP-1a具有更强的转录活性，参与禁食和炎症反应；而SREBP-1c主要在肝脏表达，驱动肝脏脂肪酸合成，并介导胰岛素和葡萄糖响应的脂肪生成基因激活。此外，INSR则通过11号外显子的选择性剪接可产生IR-A和IR-B两种异构体。IR-A主要与胎儿期生长相关，更倾向于促进生长；而IR-B在出生后表达上升，成为成人代谢组织中的主要异构体，与成人代谢调控密切相关。脂肪组织IR-B表达随年龄下降，提示IR-B信号减弱可能导致年龄相关的代谢功能障碍。

文章还详细列举了JNK2α/β在肝脏代谢应激中的不同作用、Lipin-1α/β在脂肪细胞分化中的时空与亚细胞定位差异、FXRα1-α4对胆汁酸合成途径的异构体特异性调控，以及SR-BI/SR-BII在HDL脂质转运中的不同特性。这些研究表明，单个代谢基因产生的不同isoform并非简单的“同义替换”，而是具有不同的生物学功能（图1）。

▲图1：营养感知可建立组织及环境特异性的代谢异构体状态

三、代谢适应中异构体重塑的关键调控因子

那么，营养信号究竟是如何传递到RNA加工系统的？综述总结了几个关键的调控节点：

mTORC1–S6K1–SRPK2轴：胰岛素激活mTORC1，导致S6K1激活并磷酸化SRPK2，磷酸化的SRPK2进入细胞核，磷酸化剪接因子并调控靶转录本的剪接（如ACLY、ACSS2等）。在线虫中，mTORC1还可通过独立于S6K的机制调控rsp-6的异构体选择，禁食时增加野生型动物体内非编码型rsp-6亚型的表达，而摄食则促进蛋白质编码型亚型的表达，进而参与更广泛的营养响应剪接程序。（图2）

▲图2：mTORC1 依赖性调控营养响应性 RNA 加工过程

此外，综述列举了HuR、NONO、SRSF10和DDX21等RNA调控因子通过营养依赖的定位、构象或剪接活性变化重塑转录本加工，进而影响葡萄糖稳态、胰岛素敏感性和细胞分化。（图3）

▲图3：营养响应性 RNA 调控因子将代谢信号与转录本加工过程相耦联

四、代谢性疾病中的异构体失衡与靶向干预

剪接因子及剪接机制的失调是代谢稳态受损的关键驱动因素。肥胖个体的肝脏和骨骼肌中，多个剪接因子（尤其是SFRS10）的表达显著降低。在糖尿病供体的胰岛中，HNF1A-A1CF调控轴的受损可导致SLC7A2等靶转录本的异常剪接，并导致胰岛素分泌减少。

代谢疾病还伴随特定的异构体失调。例如，肥胖及MAFLD患者中PPARγ2相对PPARγ1表达升高，而ChREBPβ则在肥胖和T2D患者脂肪组织中选择性下降，提示特定异构体的偏好性使用是代谢疾病的重要特征。RNA-seq研究进一步表明，代谢性肝病和T2D伴随广泛的转录后加工及剪接程序重塑。此外，遗传学证据也表明剪接变异与代谢性状及疾病风险密切相关。

疾病相关的异构体改变也为靶向RNA的精准干预提供了新的可能。通过剪切转换寡核苷酸（splice-switching oligonucleotides，SSOs）可纠正异常剪接或诱导有利的异构体转换改善代谢性疾病。例如，DS-4108b针对G6PC c.648 G>T变异，纠正突变小鼠中截短型转录本的出现，并改善肝糖原代谢和低血糖表型。在MASH中，通过靶向HNRNPU介导的TEAD1剪接调控可促进外显子5包含，产生低纤维化活性的TEAD1异构体，从而抑制肝星状细胞活化。

▲图4：代谢性肝病中疾病相关剪接的治疗性靶向干预

五、结语与展望

这篇综述整合多领域证据建立了一个重要的概念框架：代谢适应不仅是“基因表达变化”，更是“异构体使用”的动态重塑。随着全长RNA测序技术的日益普及，代谢研究正逐步由基因水平分析拓展至异构体水平。然而，目前绝大多数异构体的生理功能仍缺乏直接验证，尤其是仅改变5’或3’非编码区而不改变蛋白序列的异构体，其功能仍有待深入解析。在此基础上，推动异构体研究向临床转化并开发靶向致病性异构体的治疗策略，有望为改善代谢功能障碍提供更精确的干预手段。

论文作者介绍

孙磊

教授

孙磊，武汉大学弘毅特聘教授、国家海外高层次人才引进计划、泰康生命医学中心副主任。2008年获美国凯斯西储大学博士学位，2008–2012年于麻省理工学院Whitehead研究所从事博士后研究。2012年获新加坡国家研究基金会奖金（NRF Fellowship），并加入新加坡杜克—国大医学院，2018年获终身教职。2025年起任武汉大学泰康医学院（基础医学院）教授，同期任泰康生命医学中心副主任。孙磊教授长期聚焦代谢与RNA biology交叉前沿，旨在阐明机体如何通过RNA层级的动态重构来感知并适应营养环境变化，并解析该过程在衰老与代谢紊乱中的失调模式及其致病驱动作用。以通讯作者身份在Cell Metabolism、Nature Metabolism等期刊发表论文30余篇。