山东大学x东南大学x国科大Cell揭示谷胱甘肽介导铁死亡抵抗的新机制

2026 年，来自山东大学的研究团队在 Cell 上发表了题为：A non‑canonical function of glutathione to suppress ferroptosis via FSP1的研究论文。该研究揭示谷胱甘肽（GSH）不依赖 GPX4 的非经典抗铁死亡功能，阐明谷胱甘肽通过 FSP1 介导抑制铁死亡的全新分子机制，拓展了谷胱甘肽调控铁死亡的认知边界。

山东大学基础医学院初波教授、东南大学生命健康高等研究院柴人杰教授、山东大学齐鲁第二医院冯世庆教授、中国科学技术大学于璐特任研究员、山东大学齐鲁医院周恒星副教授作为共同通讯作者。

Background

研究背景

铁死亡是铁依赖、脂质过氧化物大量累积驱动的程序性细胞死亡。经典理论认为谷胱甘肽主要作为 GPX4 的辅酶，协助 GPX4 降解脂质过氧化物进而抑制铁死亡。FSP1 是已知独立于 GPX4 的铁死亡抑制蛋白，以往普遍认为 FSP1 发挥抗氧化功能主要依靠 NAD (P) H‑FAD 供电子通路，与谷胱甘肽没有直接关联。

但部分 GPX4 缺失的细胞仍可维持铁死亡抵抗，提示细胞内存在尚未解析的谷胱甘肽介导的铁死亡抑制旁路机制。

Findings

研究成果

本研究通过细胞功能实验、蛋白位点突变与生化酶活分析，证实谷胱甘肽具备独立于 GPX4 的铁死亡抑制活性；该保护效应完全依赖 FSP1 蛋白。

研究鉴定 FSP1 的 D285 氨基酸位点是结合谷胱甘肽的关键位点，该位点突变会大幅消除谷胱甘肽的抗铁死亡能力。机制上，谷胱甘肽可以直接作为电子供体，驱动 FSP1 还原辅酶 Q10 与维生素 K，生成脂溶性抗氧化物质泛醇与还原型维生素 K，清除细胞膜脂质自由基，阻断脂质过氧化链式反应；这条催化通路不依赖传统 NAD (P) H‑FAD 电子传递轴。

该研究的核心发现：

GSH 可独立于 GPX4 保护细胞免受铁死亡的影响；

GSH 作为 FSP1 的底物，用于还原泛醌并抑制铁死亡；

GSH 通过 FSP1 介导的抵抗铁死亡作用独立于 NAD(P)H-FAD 轴；

靶向 FSP1-GSH-COQ10 轴有助于缓解铁死亡引起的组织损伤。

Implication

经验启示

这项发现完善了真核细胞铁死亡防御网络，为理解 GPX4 抑制剂耐药、开发靶向谷胱甘肽‑FSP1 轴的肿瘤干预策略以及铁死亡相关疾病治疗提供新理论依据与候选靶点。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)01126-8

参考资料：山东大学、东南大学、国科大、Cell

原标题：《山东大学x东南大学x国科大Cell揭示谷胱甘肽介导铁死亡抵抗的新机制》

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