当“糖宝”遇上“视力下降”——带您认识Wolfram综合征

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病例简介

主诉：患儿，男，7岁3月，因“浮肿2周，气促10小时，意识不清3小时”入院。

现病史：患儿入院2周前出现肢端浮肿，1周前进展至颜面部浮肿，伴尿量减少、小便浑浊，无发热、咳喘，活动耐力无明显下降；入院10小时前出现气促、呼吸困难，间断诉背痛，无咳涕、吐泻、青紫等表现；入院3小时前出现神志模糊，就诊途中进展为意识不清、呼之不应，急诊测心率130次/分，血压76/54mmHg，末梢血氧饱和度70%-80%，毛细血管再充盈时间（CRT）4s，立即予球囊加压给氧、扩容、纠酸、气管插管等急救处理后，以“昏迷、休克、1型糖尿病”收入院。

既往史：

（1）5岁时于外院诊断“1型糖尿病”，予门冬胰岛素联合甘精胰岛素治疗，血糖波动大（3～23 mmol/L），控制不佳。

（2）平素尿频、尿急，1年半前曾诊断“神经源性膀胱可能”，未予特殊治疗，定期复查残余尿量19～200 ml。

（3）入院前3月曾患尿路感染，抗感染治疗；入院前1～2月于艾灸馆治疗，期间出现面色苍白、腹胀及进行性视力下降，仅可辨模糊光影。

个人史： G1P1，足月顺产，出生体重3.4 kg，无窒息史。发病前生长发育正常，5岁后体重增长缓慢。

家族史： 父母非近亲婚配，均体健，否认糖尿病、视神经萎缩、耳聋、肾病、心肌病及遗传病史。

体格检查： 深昏迷，Glasgow 3分，体温34.0℃，脉搏116次/分，血压88/60 mmHg，呼吸机辅助通气。身高119 cm，体重19 kg，BMI 13.42 kg/m²（重度营养不良）。面色苍白，皮肤弹性差，四肢厥冷，CRT 3～4 s。眼睑浮肿，双侧瞳孔散大（4 mm），对光反射迟钝，眼球固定。口唇干燥，双肺呼吸音粗，右侧呼吸音减低。心音低钝，心率116次/分，律齐。腹膨隆，肝肋下2～3 cm，左侧腹部扪及质硬包块，移动性浊音阳性。四肢肌张力低，生理反射减弱，巴氏征可疑阳性。

辅助检查：

（1）代谢及内分泌评估：

空腹血糖 12.2 mmol/L，空腹C肽 0.39 nmol/L，HbA1c 6.0%。

糖尿病自身抗体（GAD、IAA、ICA）均阴性。

（2）肾功能及电解质：

血肌酐 186 μmol/L（↑），血钾 7.6 mmol/L（↑），血钠 133 mmol/L（↓）。

（3）心功能评估：

cTnI 0.12 μg/L（↑），NTproBNP 35000 pg/ml（↑↑）。

（4）心脏超声：

左心室球样扩张，LVEF 37%，二、三尖瓣轻中度反流，心包积液。

（5）感染及炎症指标：

PCT 18.07 ng/ml，CRP 76.9 mg/L，铁蛋白 >6000 ng/ml。

血培养检出G+球菌，尿培养检出弗劳地柠檬酸杆菌、粘质沙雷菌。

（6）脑脊液：

白细胞、红细胞为0，葡萄糖 8.3 mmol/L（↑），氯 136 mmol/L（↑）。

（7）影像学检查：

头颅MRI：脑萎缩样改变（7岁3月，为目前已知最早发病年龄）。

心脏MRI：LVEF 42%，心包积液，无延迟强化。

胸腹部CT：双侧胸腔积液，肺部实变，腹腔、盆腔积液；双肾积水，肾盂及输尿管上段扩张，膀胱充盈扩张，肝大。

泌尿系超声：双肾增大，肾盂分离，输尿管全程扩张，神经源性膀胱，膀胱输尿管反流IV级。

（8）眼科： 眼底示视盘苍白，考虑视神经萎缩。

（9）听力筛查：未见明确听力下降。

（10）基因检测：全外显子测序示WFS1基因复合杂合变异c.1329C＞G（p.Ser443Arg），来自父亲，可能致病（LP）；c.2081delA（p.Glu694Glyfs*16），来自母亲，移码突变，新变异，LP。线粒体DNA测序未见致病性变异。

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诊断及治疗

诊断：Wolfram综合征（WFS1基因相关），胰岛素依赖性糖尿病，扩张型心肌病，心源性休克，呼吸衰竭，重症肺炎，复杂性尿路感染，肾盂积水，神经源性膀胱，视神经萎缩，重度贫血，电解质紊乱（高钾、低钠），代谢性酸中毒，高乳酸血症，多浆膜腔积液。

治疗：

（1）收入PICU，予有创呼吸机通气，液体复苏，血管活性药维持循环，美罗培南+头孢他啶+氯唑西林抗感染（后据药敏调整）。

（2）抗心衰：呋塞米、螺内酯利尿，地高辛强心，卡托普利、卡维地洛改善心肌重构。

（3）血糖管理：先静脉胰岛素，后改皮下注射，最终启用胰岛素泵，出院方案为门冬胰岛素（早4.5 U、午3 U、晚3 U）+甘精胰岛素（7 U，晨7:00），血糖控制餐前5～8 mmol/L、餐后5～10 mmol/L。

（4）泌尿系：指导间歇性清洁导尿（每4～6 h），加用呋喃妥因预防感染。

（5）营养科、康复科联合支持。

转归：经2月余治疗，患儿意识恢复，脱离呼吸机，心功能改善（LVEF从37%升至58.1%），感染控制，血糖平稳出院。出院1月随访，HbA1c 7.2%，心功能正常，无尿路感染复发，继续多学科随访。

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疾病介绍

Wolfram综合征，又称DIDMOAD综合征，是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由WFS1基因双等位基因致病性变异引起。该基因编码的Wolframin蛋白定位于内质网，参与钙稳态调节和细胞应激反应；其功能缺陷导致内质网应激，进而损伤胰岛β细胞、神经元、心肌细胞等，造成多系统进行性损害。

核心临床特征为：糖尿病、尿崩症、视神经萎缩、感音神经性耳聋（即“DIDMOAD”四联征）。此外，可合并神经源性膀胱、尿路梗阻、共济失调、认知障碍、脑萎缩、心肌病、性腺功能减退等。本病表型异质性大，各症状可间隔数年逐步出现，儿童期以糖尿病和视神经萎缩多见。

诊断需结合临床与基因检测，对早发胰岛素依赖型糖尿病但自身抗体阴性、伴其他系统异常者，应高度警惕并尽早行WFS1基因测序。

目前尚无根治方法，治疗以多学科对症支持为主：胰岛素控制血糖，去氨加压素治疗尿崩症，间歇导尿保护肾功能，抗心衰药物改善心肌功能，定期眼科、听力及神经影像随访。

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总结

（1）对于儿童期起病、自身抗体阴性、合并多系统损害（尤其视力、排尿、听力或心脏异常）的糖尿病，应考虑Wolfram综合征等单基因糖尿病，尽早行全外显子测序，避免误诊为1型糖尿病。

（2）重视全系统早期评估：即使无相关症状，确诊Wolfram综合征后也应完善心脏超声、头颅MRI、泌尿系影像、眼科及听力检查，以发现亚临床心肌病、脑萎缩等严重并发症，早期干预改善预后。

（3）多学科协作是管理核心：Wolfram综合征累及内分泌、心血管、泌尿、神经、眼科、康复等多个领域，需建立个体化长期管理方案，延缓疾病进展，提高生活质量。

参考文献：

[1] Ding Y, Li Z, Zhang Q, et al. Complex clinical manifestations and new insights in RNA sequencing of children with diabetes and WFS1 variants. Front Endocrinol (Lausanne), 2023, 14:1066320.

[2] Greeley SAW, Polak M, Njølstad PR, et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2022: The diagnosis and management of monogenic diabetes in children and adolescents. Pediatr Diabetes, 2022, 23(8):1188-1211.

[3] Rigoli L, Aloi C, Salina A, et al. Wolfram syndrome 1 in the Italian population: genotype-phenotype correlations. Pediatr Res, 2020, 87(3):456-462.

[4] Rohayem J, Ehlers C, Wiedemann B, et al. Diabetes and neurodegeneration in wolfram syndrome: A multicenter study of phenotype and genotype. Diabetes Care, 2011, 34(7):1503-1510.

[5] Hofmann S, Philbrook C, Gerbitz KD, et al. Wolfram syndrome: structural and functional analyses of mutant and wild-type wolframin, the WFS1 gene product. Hum Mol Genet, 2003, 12(16):2003-2012.

撰写 高诗阳 研究生

原标题：《当“糖宝”遇上“视力下降”——带您认识Wolfram综合征》

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