白晓春/陆地/陆声：发现骨骼力学感知可延缓全身衰老

生命科学

运动是目前公认的促进健康衰老的重要生活方式之一。长期以来，人们对于运动抗衰老机制的理解，很大程度上集中于骨骼肌及其释放的各种运动因子。然而，运动产生的机械力同样直接作用于骨骼。骨骼不仅承担身体的结构支撑，还具有活跃的代谢和内分泌功能，并为造血和免疫细胞发育提供骨髓微环境。因此，一个长期被忽视的问题是：骨骼对机械力的感知，本身是否也是运动影响全身衰老的重要机制？

近期，白晓春、陆地和陆声团队在Cell Press细胞出版社旗下期刊Cell Metabolism上发表题为“Dynamic force sensing by bone delays aging and extends lifespan” 的研究论文。研究团队结合骨细胞特异性基因敲除、动态胫骨轴向加载（dynamic tibial axial loading，DTAL）、转录组与代谢组分析、血浆转移及人源软骨类器官等实验，提出骨骼不仅是运动机械力的承受者，也可能通过感知机械刺激并释放系统性信号，参与调节机体衰老。

骨细胞失去“力感”，全身衰老随之加速

骨细胞是骨组织中重要的机械感受细胞，而机械敏感离子通道PIEZO1是其感知外界机械力的重要分子。研究首先发现，无论在小鼠还是人类骨组织中PIEZO1的表达都随着衰老而降低。为了进一步验证骨骼机械感知能力下降是否会直接影响全身衰老，研究人员构建了骨细胞特异性Piezo1条件性敲除小鼠。

结果显示，失去PIEZO1后，影响并未局限在骨骼。小鼠的骨细胞出现明显衰老和结构改变，同时伴随骨量下降、运动协调和认知功能受损，以及脑、肝、肌肉等多个组织的衰老表型和炎症相关变化。基于转录组建立的衰老时钟进一步显示，Piezo1缺失小鼠脑、肝脏、骨骼和肌肉等组织的转录组年龄均出现加速。更重要的是，生存分析显示，Piezo1缺失使雄性和雌性小鼠的中位生存期分别减少13.2%和10.7%。这些结果提示，骨细胞对机械力的感知能力可能是维持全身稳态和健康寿命的重要一环。

只给骨骼施加机械力，也能影响全身衰老

为了进一步区分全身运动带来的复杂效应与骨骼机械刺激本身的作用，研究团队采用了动态胫骨轴向加载（DTAL）。这种方法能够在受控条件下直接向小鼠胫骨施加机械负荷，为研究骨骼机械感知的系统效应提供了实验模型。

研究人员对20月龄小鼠进行了4个月DTAL处理。与对照组相比，接受DTAL的小鼠在认知、运动协调和力量等方面表现更好，同时葡萄糖和胰岛素耐受、骨量等指标得到改善。组织学和分子分析还显示，其肝脏和脑组织中的多种衰老及炎症相关指标下降，骨细胞衰老减少，而骨组织中的 PIEZO1 表达升高。

最值得关注的是寿命变化。与未接受DTAL的小鼠相比，接受4个月处理的老年小鼠中位寿命平均延长9.4%，相当于79.5天；雌性和雄性小鼠的平均寿命分别增加11.9%和7.7%。研究因此进一步支持了一个重要观点：仅针对骨骼增强机械刺激，就能够产生超越骨组织本身的系统性效应，并改善小鼠的健康寿命和寿命。

这种影响也体现在分子层面。转录组分析显示，DTAL能够逆转脑、肝脏、肌肉和骨组织中的部分年龄相关转录变化；血浆代谢组分析则显示，DTAL后褪黑素、甜菜碱、谷胱甘肽和ATP等具有保护作用的代谢物水平升高。进一步的血浆转移和同龄小鼠并体实验提示，循环系统中的可溶性因子可能参与了骨骼机械负荷产生的全身性保护效应。

从骨骼到免疫系统：机械刺激重塑衰老相关微环境

骨骼和免疫系统之间存在紧密联系，骨髓更是造血干细胞和免疫细胞发育的重要场所。研究发现，随着年龄增长，小鼠骨髓出现典型的免疫衰老表现，包括髓系细胞增加和淋巴系细胞减少。DTAL处理则部分逆转了这种变化：CD11b+髓系细胞、Ly6C+单核细胞和中性粒细胞减少，而T细胞和成熟B细胞恢复；在造血祖细胞层面，共同淋巴祖细胞增加，而粒细胞-单核细胞祖细胞减少。

与此同时，研究团队对年轻、衰老以及接受DTAL的小鼠骨组织进行了转录组分析，从326个差异表达基因中筛选出90个编码分泌蛋白的基因。机械刺激一方面提高了包括osteocalcin、METRNL和PEDF在内的多种保护性骨源因子，另一方面降低了S100A6、CEBPD、SERPINA3N和SOST等与退行性变化或衰老相关的分泌因子。由此，骨骼开始显现出一个更具系统性的角色：它能够将机械刺激转化为内分泌和免疫信号，从局部骨组织传递至全身。

PEDF：连接机械力与全身抗衰老效应的骨源因子

在这些机械刺激响应因子中，研究人员重点关注了 PEDF（pigment epithelium-derived factor，由 SERPINF1 编码）。PEDF具有抗氧化、抗炎等多种生物学功能。研究显示，PEDF在骨组织中高度富集，其水平会随小鼠衰老以及骨细胞PIEZO1缺失而下降，而DTAL能够提高骨组织和血浆中的PEDF水平。进一步的细胞实验提示，PIEZO1激活可以通过PI3K-AKT信号通路上调骨细胞PEDF。

给予衰老小鼠重组PEDF蛋白后，研究人员观察到多个器官的细胞衰老表型减轻，并伴随认知、运动以及肝脏脂质代谢等方面的改善。多组学分析进一步指向IDE（insulin-degrading enzyme，胰岛素降解酶）等下游通路，并显示PEDF能够在脑、肌肉和肝脏中调节多组与炎症、代谢和组织稳态相关的基因。研究据此将PEDF定义为一种机械刺激响应型骨源因子（mechano-responsive osteokine），并提出它可能是连接骨骼机械感知与全身衰老调控的重要介质之一。

从小鼠走向人类：PEDF与健康衰老的关联

为了探索这一机制与人体衰老之间的关系，研究团队进一步分析了人类样本。结果显示，在20至80岁的研究参与者中，血浆PEDF水平与年龄呈显著负相关，骨质疏松患者的血浆PEDF水平进一步降低；在人类骨组织中，骨质疏松样本的PEDF表达同样下降。孟德尔随机化分析还显示，遗传预测的较高PEDF水平与多种代谢、心血管及肾脏相关疾病风险降低存在关联。需要注意的是，这些人群数据主要支持相关性，并不能单独证明PEDF在人类中的抗衰老因果效应。

研究团队随后利用人扩展多能干细胞来源的软骨类器官建立衰老模型。PEDF处理能够减轻H₂O₂诱导的细胞外基质降解，提高COL2A1、SOX9等合成代谢相关因子，并降低MMP13以及p53、p21、p16和γ-H2AX等分解代谢或细胞衰老相关指标，为PEDF在人体组织模型中的保护作用提供了进一步实验依据。

从“支撑器官”到全身衰老调控者

这项研究拓展了我们对于骨骼生理功能的传统认识。骨骼并非只是支撑身体、储存矿物质以及保护器官的静态结构，也可能是一个重要的机械感知和内分泌器官。当骨细胞通过PIEZO1感受到机械力后，可以改变包括PEDF在内的骨源因子以及循环因子的水平，并通过免疫、代谢和内分泌网络将局部力学信号传递至多个组织，从而影响全身衰老进程。

作者同时强调，这项研究的大部分因果证据仍来自小鼠模型。虽然PEDF在人类健康衰老中显示出相关性，并在人源软骨类器官中表现出保护作用，但DTAL能否延缓人体衰老、PEDF是否是其不可或缺的下游介质，目前仍需要进一步研究。除了PIEZO1之外，TRPV4、整合素和黏着斑以及初级纤毛等其他机械感知机制也可能参与其中。因此，现阶段更准确的理解是：PIEZO1-PEDF代表了骨骼机械感知影响全身衰老的一条重要通路，而不是唯一通路。

原标题：《骨骼不只是支架！白晓春/陆地/陆声Cell Metabolism：发现骨骼力学感知可延缓全身衰老 | Cell Press论文速递》

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