Sci Adv丨北京协和医学院蔡剑平团队揭示8-氧代GTP驱动神经炎症加速认知衰退机制

随着年纪变大，大脑里氧化损伤慢慢累积，很多人以为这些被氧化的物质只是代谢留下的“垃圾痕迹”。以往大家只把它们当成衰老的副产品，却不知道其中一些氧化核苷酸，不只是被动的损伤标记，还可能主动煽起炎症、一步步拖垮记忆。

基于此，2026年10月28日，北京协和医学院蔡剑平研究员团队在Science Advances杂志发表了“An oxidized ribonucleotide 8-oxoGTP drives neuroinflammation and accelerates cognitive decline”揭示了氧化核糖核苷酸8-氧代GTP可诱发神经炎症，并加速认知衰退。

8‑氧代 GTP 不只是氧化损伤标记物，而是促炎信号分子。它在衰老脑内蓄积，优先激活G蛋白，经Src‑MAPK/Akt‑NF‑κB通路激活小胶质细胞，引发突触损伤、tau 病理、神经元丢失与认知衰退；抑制Src激酶可逆转病变，揭示核苷酸氧化驱动衰老相关神经退变的新机制。

图一 脑内蓄积的8‑氧代GTP是否会诱发认知衰退？

作者借助Entranster-in vivo递送8‑氧代GTP，对野生型和MTH1敲除小鼠长期尾静脉给药，8‑氧代GTP会造成认知损伤，MTH1敲除小鼠的缺陷随时间逐步加重，8‑氧代dGTP则无此效应。

在SAMP8小鼠脑室注射进一步证实：衰老会使脑内8‑氧代GTP蓄积，它独立于自发活动，直接损害学习记忆、破坏突触结构、诱导tau病理，驱动神经退行性改变。

图二 小胶质细胞是否介导 8‑氧代GTP的神经毒性？

作者用原代神经元、小胶质细胞共培养体系验证小胶质细胞的作用：8‑氧代 GTP 单独处理就会破坏神经元骨架，但正常 GTP 不会；而在神经元和小胶质细胞共培养时，它会造成更多神经元损伤。

8‑氧代 GTP 不杀死小胶质细胞，却能促使小胶质细胞释放可溶性促炎物质，进而诱导神经元凋亡；星形胶质细胞没有这个作用。

HT22 细胞实验也印证了这一点，小胶质细胞的上清会下调突触蛋白、激活凋亡通路。

也就是说，8‑氧代 GTP 既能直接伤到神经元，还能借助小胶质细胞释放炎症因子，放大神经损伤。

图三 8‑氧代GTP能否驱动小胶质细胞氧化应激正反馈？

作者进一步探究 8‑氧代 GTP 对小胶质细胞氧化应激的影响：8‑氧代 GTP 能特异性升高 BV2 和原代小胶质细胞的总 ROS、胞质及线粒体超氧阴离子，正常 GTP 没有这个效果；脑室给药小鼠的海马氧化应激信号也明显变强。

线粒体超氧阴离子在刺激后 4 小时达到峰值，低浓度的 8‑氧代 GTP 就能诱发该效应，反复刺激还会让 8‑氧代 GTP 和活性氧互相累积、形成正反馈。

代谢检测发现，8‑氧代 GTP 同时提升小胶质细胞线粒体呼吸与糖酵解水平。简言之，8‑氧代 GTP 重编程小胶质细胞能量代谢，并且和活性氧形成互相放大的恶性循环。

图四 Src 抑制剂能否逆转 8‑氧代GTP诱导的病变？

作者用Src抑制剂博舒替尼、萨拉卡替尼开展验证：体外实验中，两种药物都能抑制 8‑氧代 GTP 诱发的小胶质细胞活化、减少炎症因子与活性氧；被 8‑氧代 GTP 激活的小胶质细胞上清会诱导神经元凋亡，而博舒替尼可以阻断该毒性，在人源 HMC3 小胶质细胞上也得到一致结果。

在 SAMP8 小鼠脑室给药模型里，口服萨拉卡替尼能逆转 8‑氧代 GTP 带来的记忆损伤；药物可降低脑内 Src 磷酸化、抑制小胶质细胞激活，改善突触损伤、tau 病理和海马神经元丢失。

综上，抑制Src激酶能够打断8‑氧代GTP触发的炎症连锁反应，减轻认知损害。

总结

综上，本研究证实8-氧代GTP是一种关键的内源性信号分子，可将氧化应激信号转化为小胶质细胞活化与神经炎症，进而驱动衰老大脑的认知衰退。

核心亮点

本研究的亮点在于：跳出了“8-氧代GTP只是氧化损伤产物”的固有认知，证实它是主动发挥作用的促炎信号；发现8-氧代GTP与活性氧存在互相放大的病理环路，并找到了可干预的靶点 Src 激酶。

文章来源

10.1126/sciadv.aee0110

原标题：《Sci Adv丨北京协和医学院蔡剑平团队揭示8-氧代GTP驱动神经炎症加速认知衰退机制》

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