Nat Commun丨为什么有人“麻不倒”？南科大宋学军团队揭示PVN→LH谷氨酸能通路介导小胶相关的麻醉抵抗

同样是打一针麻醉药，为什么有的人很快就睡过去了，有的人却迟迟不醒、医生只能不断加量？又或者，为什么手术前的焦虑和紧张，有时会让人觉得怎么麻得比平时深？

2026年11月2日，南方科技大学医学院宋学军教授团队在《Nature Communications》上发表研究“Microglia-dependent PDGFB regulation of neuronal KCND2 in the hypothalamic paraventricular nucleus determines propofol anesthesia sensitivity”。

研究发现，小胶质细胞能分泌血小板衍生生长因子 PDGFB，帮助维持下丘脑室旁核（PVN）神经元上的钾通道 KCND2。一旦小胶质细胞被清除，PDGFB 减少、KCND2 下调，PVN 谷氨酸能神经元变得过度兴奋，并通过PVN→外侧下丘脑（LH）的唤醒环路增强神经活动，使小鼠对丙泊酚麻醉产生明显抵抗（麻醉剂量 ED50 升高约 2.5 倍）。补充 PDGFB 或恢复小胶质细胞即可逆转这一抵抗，为麻醉机制提供了区别于经典 GABAA 受体的新视角。

核心亮点速览

小胶质细胞缺失 → 小鼠对丙泊酚麻不倒（ED50升高约2.5倍）

关键机制：PDGFB↓ → KCND2↓ → PVN谷氨酸能神经元过度兴奋

唤醒环路：PVN→LH，增强神经活动、抵抗麻醉

补充PDGFB或恢复小胶质细胞 → 逆转麻醉抵抗

先认识几个词

小胶质细胞（microglia）：大脑中的免疫细胞，约占总胶质细胞15%，负责免疫监视、清除代谢物与突触修剪。

PDGFB：血小板源性生长因子B亚基，可由小胶质细胞分泌的旁分泌分子。

KCND2（Kv4.2）：一种电压门控钾通道亚基，参与调节神经元兴奋性。

下丘脑室旁核（PVN）：与应激、体温、能量平衡及睡眠-觉醒密切相关的脑区。

LORR：翻正反射消失，用于判定小鼠进入麻醉状态。

小胶质细胞缺失会阻碍丙泊酚麻醉诱导

研究人员用CSF1R 抑制剂 PLX5622喂养小鼠清除全脑或仅脑内小胶质细胞（MD 模型），再用翻正反射消失（LORR）评估麻醉深度。

结果显示，正常小鼠注射 120 mg/kg 丙泊酚约 90 分钟入睡，而 MD 小鼠完全不麻醉；丙泊酚诱导麻醉的 ED50 在 MD 小鼠中升高近 2.5 倍（约 150%），且雌雄一致。用 TMEM119-CreERT2 与 LSL-DTR 杂交做基因敲除式清除，得到同样结果。撤药让小胶质细胞重新长回（MR）后，麻醉抵抗消失、ED50 恢复正常。这种抵抗也见于异氟烷，但氯胺酮不受影响。

值得注意的是，用GABA_A受体拮抗剂（印防己毒素/gabazine）只让ED50升高约30%，而小胶质细胞缺失却让它升高约150%；而 MD 并未改变脑内 GABAA 受体表达或 mPFC 的 GABA 抑制性电流。

图 1｜小胶质细胞缺失阻碍丙泊酚麻醉诱导

下丘脑室旁核（PVN）神经元过度兴奋是麻醉抵抗的关键

全脑 c-Fos 筛查显示，MD 小鼠中仅下丘脑室旁核（PVN）、斜角带垂直支（VDB）和前下丘脑区（AHC）三处神经元明显激活，其他 44 个核团均无变化。

化学遗传学分别抑制这三个区域后发现，只有抑制 PVN能恢复丙泊酚麻醉，抑制 VDB 或 AHC 无效。活体钙成像进一步显示，MD 小鼠的 PVN 神经元对丙泊酚反应更快更强，局部 PVN 特异清除小胶质细胞也能单独造成麻醉抵抗。

在离子通道筛查中，只有钾通道 Kcnd2（Kv4.2）mRNA 显著下调，对应 A 型钾电流明显减少、动作电位变宽、神经元更易兴奋。在正常小鼠 PVN 中敲低 Kcnd2，能复制出同样的过度兴奋和麻醉抵抗。

机制上，MD 后 PVN 内 Pdgfb 与 PDGFB 蛋白同步下降；向脑室补充外源 PDGFB 能恢复 Kcnd2 表达、把神经元兴奋性和麻醉敏感性拉回正常；用 PDGFR 受体拮抗剂 CP-673451 处理正常小鼠也会升高麻醉 ED50。这说明 PDGFB→KCND2 轴就是小胶质细胞调节麻醉敏感性的分子通道。

图 2｜下丘脑PVN是MD诱导麻醉抵抗的关键枢纽

PVN谷氨酸能神经元经PVN→LH通路抵抗麻醉诱导

PVN 神经元约 98.5% 是谷氨酸能（Slc17a6+），MD 激活的 Fos + 神经元中超过 99% 也是谷氨酸能，其中 72% 表达 CRH、12.3% 表达 AVP。

用 CaMKII-hM4Di 抑制 PVN 谷氨酸能神经元可完全恢复麻醉，抑制 GABA 能神经元无效；分别抑制 CRH + 或 AVP + 神经元只能部分逆转，抑制催产素（OXT）神经元几乎无作用。

通过投影特异化学遗传追踪，发现只有抑制PVN 投射到外侧下丘脑（LH）的谷氨酸能神经元（PVNGlu→LHGlu）能恢复麻醉，投射到 LC、LSv、PBN 或 VTA 的均无效；向 LH 内注射谷氨酸受体阻断剂 CNQX（AMPA）或 MK-801（NMDA）可完全逆转麻醉抵抗，而 CRH 或 AVP 受体阻断剂无效。

这证明 MD 通过 PVNGlu→LHGlu 的谷氨酸信号增强唤醒环路，从而抵抗麻醉诱导。

图 3｜PVN中的谷氨酸能神经元负责MD诱导的丙泊酚麻醉抵抗

全文总结

这项研究揭示，非神经元的小胶质细胞通过分泌 PDGFB，维持下丘脑室旁核（PVN）神经元上钾通道 KCND2 的正常表达与功能，从而设定 PVN 神经元的兴奋性基线。当小胶质细胞被清除（MD），PDGFB 缺失使 KCND2 下调，PVN 谷氨酸能神经元过度兴奋，经 PVNGlu→LH唤醒环路增强神经输出，小鼠因此对丙泊酚、异氟烷的麻醉诱导明显抵抗（ED50 升高约 2.5 倍），而对氯胺酮无影响；恢复小胶质细胞、补充外源 PDGFB 或抑制该环路，都能逆转这种抵抗。这一机制为麻醉敏感性的个体差异和小胶质细胞相关疾病患者的麻醉用药提供了新视角。

小编寄语

本研究把“耐麻”这件事，从经验描述拉回到分子机制：麻醉深浅背后，还站着一群平时不起眼、却悄悄维护着神经元兴奋底线的小胶质细胞。

它提示小胶质功能受损（如成人型轴突球样变性和色素性胶质细胞病ALSP）或长期炎症状态的患者可能对丙泊酚更"耐麻"，麻醉剂量需个体化调整。此外，PDGFB 与丙泊酚联用有望降低所需麻醉剂量、减少剂量相关副作用，但需区域限制性给药以避免系统性不良反应。

原文链接

https://doi.org/10.1038/s41467-026-78798-x

原标题：《Nat Commun丨为什么有人"麻不倒"？南科大宋学军团队揭示PVN→LH谷氨酸能通路介导小胶相关的麻醉抵抗》

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