Science：秦骏/吕伟/王桂华/于政权合作揭示，肿瘤肝转移会劫持肝脏造血，促进免疫抑制

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

癌症相关的造血异常，会导致全身性免疫抑制。然而，肿瘤能否启动局部髓外造血以抑制抗肿瘤免疫，目前仍不清楚。

2026 年 11 月 5 日，中国科学院上海营养与健康研究所秦骏研究员、吕伟研究员，华中科技大学同济医学院附属同济医院王桂华教授，郑州大学生命科学院于政权教授作为共同通讯作者（中国科学院上海营养与健康研究所潘强为第一作者兼共同通讯作者），在国际顶尖学术期刊 Science 上发表了题为：Tumor metastasis co-opts liver hematopoiesis to promote immunosuppression 的研究论文。

在胎儿发育过程中，肝脏是造血的主要场所，出生后这一功能会转移至骨髓。该研究发现，肿瘤肝转移会重新激活胎儿样肝脏造血程序，揭示了由肝转移相关造血干细胞（LM-HSC）驱动的肝脏造血新形式，并解析了其抑制抗肿瘤免疫的机制。而阻断这种肿瘤诱导的造血通路，可能为肝转移带来新的治疗机会。

癌症驱动的髓外造血（Extramedullary Hematopoiesis，简称 EMH），即骨髓之外的血细胞生成，可促进系统性免疫抑制和肿瘤进展。既往研究主要聚焦于脾脏 EMH，其中造血干细胞和祖细胞生成的红系与髓系细胞群会损害抗肿瘤免疫。然而，尽管肝脏在胎儿发育期是主要造血器官，但癌症是否会重新激活成人肝脏中的造血，仍属未知。已有的观察结果提示，肿瘤可能利用成年肝脏中处于休眠状态的胎儿造血程序，以建立免疫抑制并促进转移。

在这项最新研究中，研究团队探索了肿瘤是否劫持成年肝脏中的造血过程，以驱动免疫抑制和转移进展。通过整合跨物种单细胞和空间转录组分析、双重组酶谱系示踪以及条件性细胞消融，研究团队考察了肝转移灶如何招募并重塑骨髓来源的造血干细胞（BM-HSC），使其在空间有序的肝脏信号作用下转化为具有髓系偏向输出的肝转移相关造血干细胞（LM-HSC）。

研究团队鉴定出 LM-HSC 是一种在多种原发肿瘤类型的转移性肝脏中富集的独特造血干细胞群体。选择性清除 LM-HSC（同时保留 BM-HSC）可恢复抗肿瘤免疫并抑制肝转移。在患者队列中，LM-HSC 丰度升高与免疫抑制特征及较差生存期相关，凸显了这一造血程序的临床相关性。

从机制上来说，转移性肝脏建立了特化的造血微环境，通过肝脏库普弗细胞依赖的 CCR1 信号轴招募 BM-HSC。LM-HSC 优先定位于门静脉周围区域，与库普弗细胞、内皮细胞和肝细胞紧密关联。尽管 LM-HSC 保留了自我更新和多系分化潜能，但它们获得了 CREB 依赖的髓系偏向，并优先分化产生 ANXA1+ 未成熟中性粒细胞。这些中性粒细胞激活细胞毒性淋巴细胞中的糖皮质激素受体（GR）信号，从而建立免疫抑制性造血回路。抑制 LM-HSC 招募或逆转其谱系偏向，可恢复免疫监视并减少转移负荷。

总的来说，该研究表明，肿瘤肝转移通过库普弗细胞依赖的 CCR1 信号和门静脉周围肝微环境信号，重新激活胎儿样肝脏造血程序。该过程招募并重塑骨髓造血干细胞（BM-HSC），使其成为髓系偏向的肝转移相关造血干细胞（LM-HSC），进而产生 ANXA1+ 未成熟中性粒细胞，从而抑制细胞毒性淋巴细胞活性。而靶向 LM-HSC 的招募或谱系偏向，可能为增强抗肿瘤免疫、限制肝转移提供策略。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.aea3046

原标题：《Science：秦骏/吕伟/王桂华/于政权合作揭示，肿瘤肝转移会劫持肝脏造血，促进免疫抑制》

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