JAMA：临床研究发现，口服GLP-1药物Orforglipron可显著改善OSA合并肥胖/超重患者的症状、抗炎减重

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在全球范围内，阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）影响着近10亿成年人的健康。这种因睡眠期间上气道反复塌陷阻塞引起的疾病，不仅导致严重的日间嗜睡与生活质量下降，更与2型糖尿病、顽固性高血压和心血管疾病等疾病相关。

长期以来，持续气道正压通气（PAP/CPAP，即呼吸机）是临床公认的一线治疗金标准。然而在现实应用中，患者的长期依从性普遍较差，庞大的面罩和管路让许多人难以坚持；更令人遗憾的是，大型随机对照临床试验并未证实PAP能稳定降低心血管事件的发生风险。

超重与肥胖是导致OSA发病的核心病因，咽部脂肪浸润与腹部脂肪堆积导致的肺容积减少，是上气道闭塞的解剖学根源。虽然减重手术与GLP-1/GIP受体激动剂（如替尔泊肽）展现了治疗前景，但皮下注射、冷链储存和严苛的使用条件依然构成了广泛应用的壁垒。

临床上迫切需要一种更便捷、能从代谢源头逆转呼吸紊乱的口服药物。

今日，JAMA发表重磅论文，2项全球大型III期临床试验（ATTAIN-OSA）证实，每日口服一次的小分子非肽类GLP-1受体激动剂Orforglipron治疗52周，能够显著降低中重度OSA合并肥胖/超重患者的呼吸暂停低通气指数（AHI），并全面改善夜间缺氧负荷、机体炎症。

Orforglipron是‌礼来研发的全球首个获批上市的口服小分子非肽类GLP-1受体激动剂‌，用于成人体重管理和2型糖尿病。

这项临床研究由全球66家医学中心联合完成，涵盖了两项历时52周、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期试验。试验1（Trial 1）入组了363例无法耐受或拒绝使用PAP的中重度OSA患者（基线平均AHI 50.7次/小时，平均BMI 37.4），试验2（Trial 2）入组了349例正在规律接受PAP治疗的患者（基线平均AHI 57.6次/小时，平均BMI 38.6）。

为了评估药物本身对气道呼吸力学的内在改善、排除呼吸机残留的机械通气混杂干扰，试验2的参与者在每次进行实验室多导睡眠监测（PSG）及临床评估前，必须暂停使用PAP整整7天。

患者按1:1随机分配至Orforglipron组或匹配安慰剂组，从0.8 mg起始逐步滴定至最大耐受剂量（等效片剂剂量9 mg、14.5 mg或17.2 mg），两组均常规配合生活方式管理指导。

研究主要终点为AHI变化。治疗52周时，在未接受PAP的试验1中，Orforglipron组AHI平均降低17.8次/小时（安慰剂组降低4.5次/小时）；在接受PAP的试验2中，Orforglipron组AHI降低17.3次/小时（安慰剂组降低5.3次/小时）。

在试验1中，高达42.2%的Orforglipron组患者达到AHI降幅≥50%（安慰剂组仅16.0%），且有28.4%的患者达到疾病临床缓解状态（AHI<5次/小时，或ahi 5~14次/小时且日间嗜睡评分ESS ≤10）。

Orforglipron显著降低了反映心血管死亡预测价值的睡眠呼吸暂停特异性缺氧负荷（SASHB），试验1和试验2与对照组的差异分别为−45.9 %·min/h与−43.1 %·min/h。

试验1和试验2中，患者体重相较于安慰剂组分别净减轻8.3%与9.6%；全身性血管炎症标志物高敏C反应蛋白（hs-CRP）浓度分别净下降39.9%与23.9%。

Orforglipron带来的系统性减重显著缩减了咽周关键脂肪沉积，降低了上气道临界闭合压；同时腹部脂肪减少恢复了功能性残气量与胸肺容积，增强了气管对下咽部的尾侧牵引力，在解剖力学层面阻止了睡眠塌陷。

GLP-1受体激动剂可能通过激活下丘脑食欲素神经元，改善呼吸中枢的神经反射反馈回路，修复呼吸中枢的瘦素敏感性，增加支配颏舌肌等上气道扩张肌的运动神经冲动，使气道在睡眠松弛期维持有效肌张力。

OSA导致的反复低氧再灌注损伤会诱发强烈的全身和咽部黏膜炎症，加剧局部水肿。Orforglipron显著下调hs-CRP水平，直接减轻低氧诱发的氧化应激与神经炎症反应，打破气道水肿塌陷的病理闭环。

研究明确支持了Orforglipron在两类临床困境中的价值——对于无法耐受PAP机械治疗的庞大人群，可作为首选药物单药治疗；而对于已在规律使用PAP但心血管代谢风险高企的患者，该药可作为联合治疗手段，直接干预肥胖这一根源性病因。

原标题：《JAMA：有望摆脱呼吸机束缚！临床研究发现，口服GLP-1药物Orforglipron可显著改善OSA合并肥胖/超重患者的症状、抗炎减重》

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