《自然》：科学家首次发现，肠道IgA不仅能防御病原体，还能抑制肠上皮过度增殖、防止结直肠肿瘤发生

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在人体免疫系统中，免疫球蛋白A（IgA）是哺乳动物产量最丰富的抗体，每天有数克分泌型IgA（SIgA）源源不断地泵入肠腔中。

半个世纪以来，免疫学教科书对IgA的定性几乎完全停留在“抗原特异性的黏膜护卫”：它通过结合共生菌群或病原体，限制细菌定植、游动与入侵。

选择性IgA缺乏症是人类最常见的原发性免疫缺陷病（患病率高达约1/600）。大型流行病学调查发现，IgA缺陷患者的全因死亡率是正常人的两倍，且结直肠癌等消化道恶性肿瘤的发病风险显著上升。

过去科学界普遍推测，这是由于“缺少IgA导致菌群紊乱、引发慢性炎症，最终促发肿瘤”。但这一假说在实验室中始终缺乏因果性机制证据，多基因异质性与复杂的伴随疾病更是阻碍了机制解析。

IgA究竟如何影响结直肠癌的发生？

今日，《自然》杂志发表了来自洛克菲勒大学和加州大学洛杉矶分校科研团队的论文，研究者们首次发现，分泌型IgA能独立于抗原特异性，作为一种配体直接结合肠上皮细胞表面的受体DMBT1，直接踩下肠上皮过度增殖的“刹车”，从而抑制结直肠肿瘤的发生。

研究者在小鼠中开展了实验。敲除IgA基因后，小鼠肠上皮特异性APC缺失自发肿瘤模型和AOM-DSS诱导的炎性肠癌模型中，均观察到肿瘤发生和负荷的显著增加。令人惊讶的是，IgA敲除小鼠并未观察到异常炎症。

IgA与肠癌的关系中，肠菌的存在的确很重要。当使用广谱抗生素清除小鼠肠菌，IgA敲除导致的肿瘤负荷差异便完全消失；但是敲除IgA并不改变小鼠肠菌构成，在不含促癌条件致病菌的寡共生菌群（oligo-MM12）定植模型中，IgA缺失小鼠的肿瘤发生率依然显著升高。

由此可见肠菌并不是直接的驱动因素。

研究者给IgA缺失小鼠灌胃分泌型IgA，可有效逆转其肿瘤易感性。研究者测试了不同的IgA结构变体，二聚体IgA（dIgA）与分泌型IgA（SIgA）具备保护活性，而单体IgA（mIgA）、IgG或切除了Fab区结构的多聚体则无效。

进一步分析发现，分泌型IgA的防癌作用机制关键在于一种清道夫受体，DMBT1。

正常情况下，肠腔内的共生微生物会持续刺激肠壁上皮细胞，促使其表达DMBT1并启动细胞分裂程序，加速上皮更替和黏膜修复。分泌型IgA能够直接与DMBT1结合，抑制其下游的Notch等促增殖信号，防止过度增殖的发生。

本研究首次揭示IgA与肠道肿瘤之间的联系，刷新了免疫球蛋白功能的传统定义——抗体不仅能用于中和外来抗原，还能作为内源性信号分子/细胞因子样配体，直接感知并维系宿主组织生理稳态。

基于抗原无关性特征，低免疫原性、口服耐受的多聚IgA或针对DMBT1胞外受体域的特定结构激动剂/调控剂，有望成为预防高危人群结直肠腺瘤恶变的全新黏膜靶向干预疗法。

原标题：《《自然》：改写教科书！科学家首次发现，肠道IgA不仅能防御病原体，还能抑制肠上皮过度增殖、防止结直肠肿瘤发生》

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