促进肿瘤细胞增殖和迁移 四川大学华西医院：肾癌潜在治疗靶点

近日，四川大学华西医院研究团队在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了研究论文，题为“Midkine identifies a Treg-enriched immune-evasive phenotype associated with poor outcomes in clear cell renal cell carcinoma”，本研究中，在上皮细胞-Treg 信号候选分子中，中肾素（MDK）被确定为具有强预后相关性的核心配体。MDK 在 ccRCC 中显著上调，并与晚期肿瘤分期、侵袭性组织学特征和不良生存结局相关。MDK 表达升高与 PD-1 单药治疗和酪氨酸激酶抑制剂单药治疗的较差疗效相关，并在基于免疫检查点抑制剂的抗血管生成联合治疗中也显示出类似的不良趋势。空间分析证实，表达 MDK 的肿瘤细胞与P3+ Treg 存在共定位。在功能上，MDK 促进肿瘤细胞增殖和迁移，并与体内 PD-1 阻断期间较差的肿瘤控制相关。MDK高表达定义了一种Treg富集、免疫逃逸的ccRCC表型，与侵袭性肿瘤生物学行为及免疫治疗和靶向治疗场景中的不良预后相关。MDK可作为不良疾病生物学特征的生物标志物和潜在治疗靶点，但其对治疗选择的预测价值仍需进一步验证。

肾细胞癌流行病学特征与透明细胞亚型的临床治疗现状

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肾细胞癌（RCC）约占所有成人恶性肿瘤的2%，2022年全球估计新发病例43.5万例，死亡15.6万例。透明细胞肾细胞癌（ccRCC）是最常见的亚型，约占75%–80%，其次为乳头状肾细胞癌（15%）和嫌色细胞肾细胞癌（5%）。罕见肾细胞癌亚型各占≤1%，合计占所有肾细胞癌的4%–5%。对于局限性ccRCC患者，部分肾切除术或根治性肾切除术仍是治愈性治疗的基石。然而，约30%的患者术后最终出现复发或远处转移，凸显了有效全身治疗的需求。

MDK 与 Treg 浸润的相关性

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研究人员从WCH-ccRCC队列中选取了12例转移性透明细胞肾细胞癌（mccRCC）患者，所有患者均接受一线联合免疫检查点抑制剂（ICI）联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗。研究人员对这些患者的石蜡包埋肿瘤切片进行多重免疫荧光染色，以评估MDK和Treg标志物FOXP3，并使用ImageJ定量分析荧光强度。在肿瘤区域内，MDK与FOXP3信号常出现重叠，定量分析显示MDK与FOXP3表达呈正相关。随后，研究人员根据MDK免疫荧光强度将患者分为MDK高表达组和MDK低表达组。排除2例失访或因不良事件停药的患者后，将10例患者纳入生存分析。Kaplan-Meier分析显示，MDK高表达组患者接受信迪利单抗联合阿昔替尼治疗的无进展生存期（PFS）较短。综上所述，这些结果表明，在WCH-mccRCC队列中，肿瘤MDK表达水平较高与FOXP3阳性Treg浸润增加及较差的临床结局相关。

MDK高表达可预测接受抗PD-1治疗的ccRCC患者预后不良

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在采用稳定过表达MDK的Renca细胞建立的BALB/c同基因皮下移植模型中，研究人员在接种后2周开始抗PD-1治疗（每只小鼠200 µg，每3天一次，共3次），并纵向监测肿瘤生长。与对照组相比，源自MDK过表达细胞的肿瘤生长加快，肿瘤体积和最终肿瘤重量均更高。

MDK在肾细胞癌中促癌及免疫治疗耐药作用的功能验证

结论

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总之，本研究确定MDK是侵袭性ccRCC的临床相关标志物。MDK高表达与不良临床病理特征、BAP1富集/PBRM1缺失的基因组模式、Treg富集的免疫抑制微环境以及不良临床结局相关，并且在校正临床病理变量后仍为独立的不良预后因素。这些发现支持将MDK作为不同治疗场景下风险分层和不良肿瘤生物学特征的候选标志物，同时凸显MDK相关通路作为ccRCC潜在治疗靶点的价值。

参考资料：

https://jitc.bmj.com/content/14/11/e015961#abstract-1

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原标题：《促进肿瘤细胞增殖和迁移！四川大学华西医院：肾癌潜在治疗靶点》

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