中国原创阿尔茨海默病药上市背后：22年研发填补17年空白

11月2日，国家药品监督管理局有条件批准了治疗阿尔茨海默病新药甘露特钠胶囊（商品名“九期一®”，代号：GV-971）上市注册申请，“用于轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能”。

“九期一”通过优先审评审批程序在中国大陆的上市，为全球首次上市，填补了阿尔茨海默病领域17年无新药上市的空白。

据上海绿谷制药董事长吕松涛介绍，“九期一”即将于11月7日投产，并于12月29日前将把药物铺到全国的渠道。

中国科学院上海药物所学术所长、九期一主要发明人耿美玉介绍，目前，“九期一”的大鼠长期致癌试验结果数据统计已全部完成，未发现与药物相关的致癌风险，但试验的正式报告尚未完成提交。常规来讲，一个药物所有资料全部正式报告完成之后才可以提交并发新药证书，但是国家药监部门考虑到阿尔茨海默病患者数量庞大，并且特别是基于现在已经完成的大鼠致癌试验结果，未发现药品相关的致癌毒性，因此允许优先审批上市，同时需要在3个月内补交正式报告。

研发22年终获上市

“九期一”是由中国科学院上海药物研究所耿美玉研究员领导研究团队，坚持22年，在中国海洋大学、中国科学院上海药物研究所与上海绿谷制药有限公司接续努力研发成功的原创新药。

这款中国原创、国际首个靶向脑-肠轴的阿尔茨海默病治疗新药，将为广大阿尔茨海默病患者提供新的治疗方案。

该药主要发明人、中国科学院上海药物研究所耿美玉研究员介绍， “九期一”基于靶向脑-肠轴的这一独特作用机制，通过重塑肠道菌群平衡，抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多，减少外周及中枢炎症，降低β淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化，从而改善认知功能障碍。

“九期一”从开始研发到获批上市历时22年。据了解，光三期临床研究花了4年时间。

三期临床的负责人、上海交通大学医学院附属精神卫生中心肖世富在11月3日的媒体沟通会上介绍，“九期一”的三期临床试验完成了全世界时间最长的纯安慰剂对照研究，跨度达到9个月。

“根据二期研究经验，在诊断标准方面更加严谨，入组更加严格，招募病人更加困难，入组筛选失败率基本达到50%，所以研究过程很漫长。”肖世富说。

据介绍，在研发过程中，共有1199例受试者参加了“九期一”的1、2、3期临床试验研究。其中，3期临床试验由上海交通大学医学院附属精神卫生中心和北京协和医院牵头组织的全国34家三级甲等医院开展，共完成了818例受试者的服药观察。

“新药研究是一个长期过程，需要在更多患者当中得到验证，现在基础研究是冰山一角。”耿美玉在会上表示，接下来，会按照国家药监局的要求，做新药上市之后再评价以及真实世界的研究，“现在绿谷正在积极推进国际三期多中心的研究，目前美国FDA和欧洲EMA都完成了第一次预答辩的沟通工作。”

即将投产

“九期一”获批以后，后续的生产工作也正在紧锣密鼓地展开。

据上海绿谷制药董事长吕松涛介绍，“九期一”即将于11月7日投产，并于12月29日前将把药物铺到全国的渠道。

“上海市已经在张江开发区给了我们40亩生产建设用地，我们争取今年年内动工，计划三年建成。到时候，这个工厂可以满足每年200万患者的用药需求。” 吕松涛称，“建成之时，也许我们在美国的新药上市申请就能够成功获批。这个药未来将从张江出口到全球。”

“九期一”获批上市，也是上海试点药品上市许可持有人制度（MAH），推动创新研发成果快速上市的成功案例。

以往，我国药品注册与生产两大环节被“捆绑”在一起。通过MAH制度，药品生产许可可以与上市许可分离，允许药品研发机构、科研人员作为药品注册申请人，提交药物临床试验申请、药品上市申请，在取得药品上市许可及药品批准文号后，成为药品上市许可持有人。因而，研发机构就可以集中有限的资金、人才去做研发，不仅加快了新药产业化进程，更避免了厂房的重复投资建设和产能浪费。

阿尔茨海默症病因至今不清晰

阿尔茨海默症俗称老年痴呆症，一旦患病，人的记忆力、思维判断能力等会像被脑海中的“橡皮擦”慢慢擦去。该病的主要表现为认知功能和行为障碍及精神异常等症状。1906年，德国精神病学家和病理学家爱罗斯阿尔茨海默（Alois Alzheimer）首次发现并以他的名字命名了这种疾病。

该病还是继心脑血管疾病和恶性肿瘤之后，老年人致残、致死的第三大疾病。统计显示，全球目前至少有5000万阿尔茨海默病患者，到2050年，这个数字预计将达到1.5亿左右。2018年全球治疗及照料费用已达万亿美元，给患者家庭和社会带来沉重负担。我国阿尔茨海默病患者约1000万人，是世界上患者人数最多的国家。随着人口老龄化加速，预计到2050年我国患者将达4000万人。

随着现代医学的发展，人们发现阿尔茨海默病特征性病理变化：大脑β淀粉样蛋白沉积形成老年斑，Tau蛋白过度磷酸化造成神经纤维缠结以及神经元丢失，并伴随胶质细胞增生。然而，阿尔茨海默病的发病机理以及治疗依然是世界难题。

中科院生物与化学交叉研究中心研究员朱正江此前接受澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者采访时表示，研究认为阿尔兹海默症就是一个加速衰老的过程。对于原因有很多解释，有很少一部分是基因的，也有环境的因素。科学界也提出了各种理论，包括电培养蛋白理论、神经元理论等。

“我们从代谢角度来讲，它是跟人的加速衰老，或者说代谢能力的加速下降有关系的。”朱正江称，目前他所在的团队做了很多尝试，通过蛋白肌酶调节代谢过程来抑制神经元死亡，以延缓发病进程。

朱正江还称，阿尔茨海默症难治的原因还在于该病很难被早期诊断。而一旦发展到晚期，现有的手段也难以干预，病程几乎可以完全预计。

肖世富则表示，外界对该病的认识不足，以及发病之后羞于就诊是阿尔茨海默症发展迅速的重要原因。他鼓励患者应当早诊早治：“ 一般研究表明，如果规范治疗，就已有药物治疗，平均寿命都可以延长2-3年，而且生活质量包括患者和家属的生活质量，包括护理负担会明显减轻。”

阿尔兹海默症临床药物现状

一方面是阿尔茨海默症的患者群体还在快速增长，另一方面药物的研发却停滞不前。

自发现阿尔茨海默病100多年来，在全球治疗阿尔茨海默病的1141个药物中，仅3%的药物进入了III期临床，而最终成功上市的仅剩下1%；68.4%的药物都处于无进展或终止状态。

全球各大制药公司在过去的20多年里，相继投入数千亿美元研发新的阿尔茨海默病治疗药物，320余个进入临床研究的药物已宣告失败。

2012年，辉瑞和强生在2400人的试验中失败后，停止了对其阿尔茨海默病抗体药物bapinezumab的研发；2014年，罗氏的gantenerumab在大型三期临床试验也以失败告终；2016年，礼来公司的solanezumab也在三期临床试验最后阶段宣告失败；2017年2月，默克主动宣布停止阿尔茨海默病新药Verubecestat的临床试验。

除此之外，在15种已上市药物中，仅有5款药物和一个联合疗法获得美国食品药品管理局（FDA）批准。其他9款药物仅在部分地区获批上市。目前临床上使用的上一代的药物还是德国麦氏大药厂于2002年推出的“美金刚”，距今已经17年。

不过，还是不断有企业投入到这一疾病领域的研发当中。在国内企业中，除了绿谷制药，康缘药业也与中国科学院上海药物研究所达成了阿尔茨海默的新药合作，新华制药与沈阳药科大学签订药品研发协议。海正药业的AD-35及片，于2015年12月开始临床一期试验受试者招募。青岛黄海制药的海洋澡类提取物甘露寡糖二酸及胶囊，2016年10月进入二期临床试验。双鹭药业与首都医大宣武医院合作的泰思胶囊目前在临床三期。

另外，2016年3月，中国科学院广州医药与健康研究院和广东华南新药创制公司的1.1 类化学新药哌哒甲酮获批临床试验，达安基因、众生药业、东阳光药、白云山等多家上市公司持有广东华南新药创制公司股权。