新冠病毒已突变为2种亚型，L型“潇洒”，S型“老实”

原创 马特洪峰 医学界呼吸频道

L型传染力更强，防护措施不可松懈！

迄今为止，世界范围内已经累计有9万多新冠肺炎确诊病例，明确传染源特征对于控制疫情至关重要。“新型冠状病毒真正的源头是什么”、“新型冠状病毒中间宿主又是什么”、“新型冠状病毒变异了吗？”……有关新冠病毒的起源和演化问题一直是百姓讨论和科学家研究的热点。

3月3日，由中国科学院主办的《国家科学评论（National Science Review）》上发表了一篇有关新冠肺起源与进化的最新研究，是目前为止最大规模的新冠病毒全基因组分子进化分析。

文章标题：《关于SARS-CoV-2的起源与持续进化》

小编带你扒一扒这项研究做了啥？

新冠病毒也许和蝙蝠没那么亲，

穿山甲还不能锤

在本项研究中，通过基因组水平上的分子进化分析，研究者对新型冠状病毒（SARS-CoV-2）和其他种类冠状病毒，包括SARS病毒（SARS-CoV）、4株蝙蝠来源病毒（SARSr-CoV，RaTG13，ZXC21，ZC45和BM48-31）、1株穿山甲来源病毒（GD Pangolin-CoV）、6个穿山甲基因组数据（GX Pangolin SARSr-CoV ）进行了比较。

结果发现，新冠病毒和蝙蝠冠状病毒株RaTG13的全基因组核酸序列差异较小（4%），与穿山甲冠状病毒以及SARS病毒差异大。在这之前也有研究比较过两种病毒全基因组序列上差异，结果是存在96.2%的相似性，与本次研究结果（差异4%）是一致的。

但是，研究者认为这种分析方法存在缺陷，原因是全基因组测序分析是将非同义位点（位点上发生的突变导致氨基酸序列改变）和同义位点共同纳入计算差异程度，而通常非同义位点突变受到强烈的负性选择，个体在进化中容易被淘汰，这将导致我们低估病毒株间的进化差异程度。

因此，本项研究在全基因组中挑选出受自然选择压力小的中性位点（通常为密码子第三位，受负性选择影响小）进行比较分析。结果显示，新冠病毒和RaTG13的分子进化差异达到了17%，远高于全基因组测序的4%。

令人惊讶的是，按如此计算方式，新冠病毒和蝙蝠冠状病毒RaTG13之间的遗传差异是人类与黑猩猩之间的14倍。看来，新冠病毒和蝙蝠并没有我们想象的那么亲。

另外，已有研究提示新冠病毒的刺突蛋白（S蛋白）的RBD结构域中，6个关键功能氨基酸与穿山甲新冠病毒GD Pangolin-CoV的同源，因此，新冠病毒也许在穿山甲体内进行过重组，这是之前相关论文推测穿山甲为新冠肺炎中间宿主的重要原因之一。

但是在本次研究中，研究者发现新冠病毒和GD Pangolin-CoV之间近期发生过重组的可能性很小。同源现象的出现，可能是刺突基因的高突变率和自然选择力量共同作用的结果，所以目前还是没有出现穿山甲是新冠病毒中间宿主的确切证据。

新型冠状病毒已发展2种亚型，

传染力有差异！

除了溯源，研究者还对来自公共数据库的103个新型冠状病毒株基因组数据进行了遗传分析。结果显示这些毒株已经发生了149个突变（43个同义突变，83个非同义突变，2个提前终止突变），其中多数是近期产生。根据基因序列的第28144位点的碱基种类，101株可被划分入2个亚型：L型（第28144位点是T碱基，编码亮氨酸，Leu）和S型（第28144位点是C碱基，编码丝氨酸，Ser）。

1、 L型传染力强，增殖速度快

从进化上看，S型更古老，L型由S型进化而来，虽然如此，L型却有数量优势，占比达到70%，并且存在更多突变。研究者推测，这是因为，L型具有更强的传染力和较快的增殖速度，这使它在人群中迅速播散，在此过程中积累了比S型更多的突变。

2、多数L型走“国际路线”，S型走“国内路线”

研究者还发现，在武汉患者来源的病毒株中96.3%是L型，而在武汉以外地区的病毒株中，L型占比为61.6%，L型似乎在武汉比S型更易流行（p=0.0004）。

图2：新冠病毒两种亚型时空分布的变化

将1月7日前后分离的毒株中的亚型比例进行比较，发现L型比例下降（96.2%→62.2%），S型比例却上升了。研究者认为这是因为在疫情全面爆发后，中国政府采取了强有力的综合防控措施，侵袭力较强的L型新冠病毒感染者更容易表现出临床症状，于是更容易受到医疗干预。相反，传染性弱的S型受到的干预弱，负向选择压力小，所以出现了S型感染人数比例增高的现象。

可能存在更多的亚型突变吗？

在103株病毒中有2株无法被简单归入L型或S型，那它们是新的突变亚型吗？其中一株分离自美国确诊的病例，确诊前曾于武汉逗留。

这株新冠病毒的第8782位点和第28144位点不像大多数病毒株一样仅存在C或者T，而是在上述两个位点出现了C与T混合的现象，研究者认为，这当然可能是一种新的亚型，但可能性更大的是这位患者既感染了L型又感染了S型的新冠病毒。

另外，一位有武汉旅行史的的澳大利亚确诊病例，其分离毒株出现了多重简并核苷酸，研究者推测造成这种现象的原因是患者至少感染了两种不同亚型的新冠病毒。很可惜，目前还没有足够证据排除L和S型以外其他亚型的存在，当然也无法证实已经出现了新的突变亚型。

至今全世界已有9万余例新冠肺确诊患者，却仅有100多条基因组序列分析上传，并且没有规范采样，导致大量数据被遗漏。由于非常有限的样本数量，研究必然受限。另外，这也是本研究无法更细致的描述不同亚型的新冠病毒与地域和时间分布关系的重要原因之一。

图3：A.美国确诊的病例毒株第8782位点和第28144位点出现了C与T混合的现象 B.澳大利亚确诊病例分离毒株出现了多重简并核苷酸

对诊疗有什么意义？

一旦有新的研究成果出炉，我们最关心的是怎样将理论用到实际中去。本项研究的一个重要推论是不同亚型的新冠病毒，其侵袭力很可能不同。这为细化新冠肺炎诊断提供了依据，意味着临床上可通过增加病毒测序，确定患者病毒亚型，对临床特征和病情发展进行预判，据此更新改进治疗方案。

但如前所述，因样本数量质量问题，研究本身结论会存在一定局限性，除发病日期和确诊地点等简单信息外，病例的其他资料无法获得，这意味着无法把基因组数据和病例临床资料联合分析，得到更强有力的证据。然而，这些短板对我们有提示意义，那就是迫切需要更快速完整的数据共享和更深入的综合性研究。

参考文献：

[1] Zhou P, Yang XL, Wang XG, Hu B, Zhang L, Zhang W, Si HR, Zhu Y, Li B, Huang CL et al: A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature 2020.

[2].Wong MC, Cregeen SJJ, Ajami NJ, Petrosino JF. Evidence of recombination in coronaviruses implicating pangolin origins of nCoV-2019. bioRxiv. 2020.

本文首发：医学界呼吸频道

本文作者：马特洪峰

责任编辑：施小雅

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原标题：《新冠病毒已突变为2种亚型！L型“潇洒”，S型“老实”!》

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