不吸烟的女性得肺癌多吗？他把这个“中国问题”推向了国际

姜飞熊 渝小苏 医学界肿瘤频道

从独自关注这一议题受到质疑，到逐渐被接受，甚至引起国际关注和认同，陈海泉教授这一路走来，感慨良多。

2019年9月的WCLC（世界肺癌大会）上，大会主席Enriqueta Felip教授在大会的Plenary Session中特意提到，中国的女性肺癌患者呈现出与西欧国家完全不同的吸烟率——

WCLC上Enriqueta Felip教授的PPT内容，明确指出女性肺癌在中国和西欧的不同

实际上，率先注意到这一点的，是中国复旦大学附属肿瘤医院胸外科教授陈海泉。

早在2013年-2014年，对上海闵行地区居民进行低剂量螺旋CT（LDCT）肺癌筛查的研究中，陈海泉教授就留意到了不吸烟女性也是中国肺癌高危人群。

遗憾的是，由于这一发现违背了过去长期以来大家对吸烟与肺癌关系的认知，在当时，并未能引起广泛的关注。

但这并未能阻碍陈海泉教授作为医者的坚持，甚至，这种不被关注成为了他钻研下去的动力。

近期，陈海泉教授以这一议题为核心的研究论文获得了美国胸外科协会官方杂志——《心胸外科杂志》的在线发表。从独自关注这一议题，因为违反过去吸烟与肺癌关系的理论而受到质疑，到逐渐被接受，甚至引起国际关注和认同，陈海泉教授这一路走来，感慨良多。

陈海泉教授在线的稿件

文章的接收带来了一段他的肺腑之言：“如果这篇文章的发表能引起国际社会对东亚女性、不吸烟、年轻人群肺癌高发的关注及病因学研究的加强，就不枉研究同道们的辛勤努力！”

来自医院的数据更精确

与先前的社区筛查有所不同，陈海泉教授本次研究的样本来自中国不同地区的6家医院。共8392名医院员工的LDCT筛查结果被纳入了本次研究分析。

纳入数据样本来源和分析结果

在论文的讨论章节中，陈海泉教授指出，之所以选择医院员工的数据，是由于“总的来说，来自医院的数据更为精确”。与此遥相呼应的是，最早确定吸烟与肺癌死亡之间强烈相关性的研究证据，同样来自医院数据——1954年的一份针对医生吸烟习惯与死亡状况的报告。

在本次研究中，从2012年到2018年，LDCT共从6家医院的纳入样本中检出179名员工患有肺癌（经病理检查确认），占总样本量的2.1%。

在患肺癌的员工中，147人为女性，占82.1%，32人为男性。以吸烟习惯区分，则167人为非吸烟者，占93.3%。以性别中检出率区分，女性检出率为2.5%，显著高于男性的检出率1.3%。

在非吸烟者和吸烟者的检出率之间，虽然没有达到显著的统计学差异，但依然呈现非吸烟者肺癌检出率高于吸烟者的结果（2.2%比1.4%）。不过，研究者推测这一结果是由于纳入样本中总体女性较多产生的影响，因为如果仅对比男性吸烟者和非吸烟者，男性吸烟者的肺癌检出率更高一些，为1.4%，后者为1.2%。

在年龄分布方面，≤40岁的年龄组肺癌检出率为1.0%，40-55岁（包括55岁）组检出率为2.6%，高于55岁年龄组检出率为2.9%。

总体来说，统计分析的结果依然指向陈海泉教授持续关心的议题：女性不吸烟者肺癌发生率较高。

4篇同期应邀评论高度热议

令人感到惊喜同时“意料之中”的是，《心胸外科杂志》在发表这篇文章的同时，还同步刊登了来自东西方4位顶尖学者的同期述评，共同探讨这篇论文带来的重要意义。

美国胸外科医师协会伦理委员会主席、哈佛医学院Beth Israel Deaconess医学中心外科Richard I. Whyte教授评论道：这篇研究提示了非常惊人的肺癌在普通健康低危人群的高发病率，尤其显示女性肺癌发病率高于男性，在不吸烟人群中发病率高于吸烟人群。这篇中国医院员工的肺癌筛查研究挑战了我们的传统观念，即CT筛查的主要人群是所谓的“高危”人群——老年、长期吸烟者。

华盛顿大学医学院心胸外科的Randhawa和Puri教授则认为，考虑到美国有400万华裔，美国预防工作组应该参考这些中国的研究数据对现有指南进行修订。

同时，2位东方教授也发表了自己的观点。台湾国立大学医院呼吸和危重症科的I-Hsien Lee和Chung-Yu Chen两位教授指出，这篇研究再次提示了亚洲和西方人群肺癌危险因素的不同点。因此，西方的肺癌预测模型不能简单套用在东方人群。未来在亚洲，非吸烟人群的LDCT应该考虑作为常规筛查。

北京大学肿瘤医院陈克能教授认为，传统的肺癌高危人群的定义正在逐渐发生变化。同时，避免磨玻璃结节的过度诊断和过度治疗也非常关键。

及时治疗，无需恐慌

与大家对肺癌“难治、预后不好”的恐怖印象不同，这些被发现早期肺癌的女性，疾病预后都非常好，甚至好到了让国际同行们惊讶的地步。

据统计，这179名检出肺癌的患者当中，98.9%为肺腺癌，还有1例为鳞状细胞癌，1例为类癌。95.0%的患者疾病分期为0/I期，仅1例患者为IV期肺癌。大部分患者在CT上的表现为磨玻璃结节（ground glass opacity，GGO）。

论文中一图展示文章核心内容，右下为GGO示例

除那名IV期肺癌患者以及一位88岁高龄患者之外，剩下177名患者进行了根治性手术切除。

至2019年2月，没有任何一名患者死亡，中位随访时间为38个月。接受根治性手术切除的患者至2019年2月未观察到任何人出现疾病复发。

事实上，这篇文章的讨论章节和补充材料中提到，尽管女性肺癌的发生率在上升，同一时间死亡率是在下降的。

左边是上升的女性肺癌发生率，右边是同一时间段同一群体的肺癌死亡率下降

毫无疑问，这样的数据是可喜的，但这一升一降之间又隐藏了什么玄机呢？陈海泉教授在他发表在《Journal of Thoracic Disease》（JTO）上的一篇观点性论文中推测，这可能是由于LDCT筛查的推广——在中国，LDCT资费较低，且能较为方便快速的展开，使得更多肺癌可以被早期发现，进而治疗预后更好。

陈海泉教授发表于JTD上的论文

不过他也谨慎的指出，确切的证据还有待于更长期的考察。

此外，手术治疗的效果也决定了筛查出的肺癌人群的预后。2018年，陈海泉教授团队在美国胸外科医师协会官方杂志《胸外科年鉴》上发表针对手术切除的磨玻璃型肺腺癌患者的研究。该研究通过对于736例磨玻璃型结节的肺腺癌患者的预后分析，发现最终影响患者生存的独立预后因子是病理学的浸润状态，即浸润前状态（原位腺癌/微浸润性腺癌）和浸润后状态（浸润性腺癌），而术前的影像学特点及临床特征并不能很好的预测患者预后；在分析该研究数据的过程中，陈海泉教授研究团队发现，磨玻璃结节型的肺腺癌预后很好，5年总体生存率达98.99%，明显高于整个肺腺癌人群的总体生存率。

该研究的同期配发专家评论称：“该研究中患者绝佳的生存曲线，归功于作者根据肿瘤术前的影像学特点选择了非常合适的手术方式。”前不久，该研究被《健康报》评为“2019年度中国十大医学科技新闻”之一。

中国研究，带动全球探索新领域

尽管这一最新研究刚在线发表，但陈海泉教授却已为这一议题奔走多时。

早在2017年，陈海泉团队就在《Translational Oncology》杂志发表了基于上海闵行社区的大规模LDCT肺癌早期筛查。研究发现，在非吸烟人群的肺癌发病率（336.97例/10万人）高于吸烟人群（159.06例/10万人）。筛查出的肺癌患者中，81.48%处于0-1期。

陈海泉团队2017年在Translational Oncology发表的论文

陈海泉教授坦承，从2016年开始，他便应各国同行邀请，奔走于全球，对这份研究发现进行介绍，呼吁同行们共同努力探索这一与过去观念截然不同的新议题。

在陈教授的努力下，越来越多的国际同僚开始关注这一领域。除了文章开头提到的WCLC会议中高亮了中国数据，美国年轻女性肺癌发生率相对于男性发生上升也获得了关注。

2018年，发表于国际顶尖杂志的一项美国研究显示：美国30-49岁的人群中，女性的发病率增速超过了男性。但是，同年龄段的女性吸烟率增速不如男性明显，因此这种女性肺癌发病率的上升不能完全由吸烟解释。

这项发表于NEJM的研究显示，30-49岁年龄组当中，女性肺癌发生率相较于男性发生了上升

这项发表于NEJM的研究让陈海泉教授大受鼓舞——自己的坚持之下的呼声终于换来了大声的回应。

不过，更多的问题还等待解答。为什么不吸烟年轻女性会发生肺癌？又该如何为肺癌筛查定义新的高危人群？在肺癌筛查中发现的GGO该如何诊断和干预？

新研究的发表对医学钻研者陈海泉来说当然不是结束，探索和攻克疾病的征途在他脚下延申着，他也期待着更多同行者。

“医学界肿瘤频道”特地就女性肺癌相关话题再次与陈海泉教授进行了对话。

■ 医学界肿瘤频道：不吸烟女性为什么容易患肺癌？是与空气污染、厨房油烟等相关吗？

陈海泉教授：首先，空气污染、厨房油烟导致女性肺癌发病率上升这一说法并没有明确的科学依据。但可以肯定的是，不吸烟女性肺癌发病率上升是最近十几年出现的新现象，其病因有待进一步研究和探索。

目前，我们正在和复旦大学公共卫生学院联合攻关，进行不吸烟人群肺癌高发病因学的研究，相信很快会有初步结果问世。

■ 医学界肿瘤频道：不吸烟的女性肺癌在基因学上有什么特征？

陈海泉教授：2010年我们在JCO杂志上发表的首个东亚不吸烟肺腺癌患者的基因突变分析论文显示，90%的不吸烟女性肺腺癌患者存在EGFR突变、EML4-ALK融合突变、HER2插入突变、KRAS突变中的一种，其中以EGFR突变最为多见，突变率达到79%。后续众多学者也进行了相关研究，证实不吸烟的女性肺癌患者EGFR突变比例较高。

■ 医学界肿瘤频道：与中国相比，美国的肺癌筛查有什么特点？是否能做到全民普查？

陈海泉教授：美国的肺癌筛查起步早普及晚，这与美国的国家医疗保险制度相关。在美国，做CT的费用比中国高得多，保险公司和政府无法为CT筛查支付大量费用。直到2014年，美国才能在有限的高危群里进行肺癌筛查。

此外，美国的肺癌筛查效率也低于我国。从既往文献可以看出，欧美国家进行肺癌筛查发现的肺癌中，早期肺癌的比例只有70%，而我国在高危人群中进行筛查的早期肺癌发现率高达80%多，普通人群（如上文提到的医院人群）则高达95%左右。因此，我国的肺癌筛查效率更高，更能够起到早诊早治的目的。

参考文献

[1]Yang Zhang，HaiquanChen et al. Results of low-dose computed tomography as a regularhealth examination among Chinese hospital employees. J Thorac Cardiovasc Surg 2019

[2]Richard I. Whyte et al. Commentary: On-demand computed tomography screening for lung cancer—some surprising results. J Thorac Cardiovasc Surg 2019

[3]e-Neng Chen et al. Commentary: Pay attention to low-risk populations for lung cancer, but cautiously interpret ground-glass nodules screened by low-dose computed tomography scan. J Thorac Cardiovasc Surg 2019

[4]Simran K. Randhawa et al. Commentary: The changing risk paradigm in lung cancer: Are we opening Pandora's box? . J Thorac Cardiovasc Surg 2019

[5]I-Hsien Lee et al. Commentary: The role of low-dose computed tomography for lung cancer screening among the nonsmoking Asian population. J Thorac Cardiovasc Surg 2019

[6]Xiaoyang Luo and Haiquan Chen et al. Should Nonsmokers Be Excluded From Early Lung Cancer Screening With Low-Dose Spiral Computed Tomography? Community-Based Practice in Shanghai. Transl Oncol, 10 (4), 485-490 Aug 2017

[7]Zheng D and Chen H et al. Lung cancer screening in China: early-stage lung cancer and minimally invasive surgery 3.0. J Thorac Dis 2018

[8]Ahmedin Jemal et al. Higher Lung Cancer Incidence in Young Women Than Young Men in the United States. N Engl J Med 2018; 378:1999-2009 DOI: 10.1056/NEJMoa1715907

[9]Yihua Sun , Haiquan Chen et al. Lung Adenocarcinoma From East Asian Never-Smokers Is a Disease Largely Defined by Targetable Oncogenic Mutant Kinases, Journal of Clinical Oncology, Oct 2010.

本文首发：医学界肿瘤频道

本文作者：姜飞熊 渝小苏

责任编辑：Sharon

原标题：《不吸烟的女性得肺癌多吗？他把这个“中国问题”推向了国际……》

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