NEJM最新报告：新冠肺炎患者仍应继续使用RASSi，盲目停药不可取

医学界心血管频道

疫情期间应继续服用RAASi，即ACEI作为重要降压药物的地位保持不变。

从1月21日武汉封城至今，新冠肺炎（COVID-19）疫情已在全球蔓延，截至北京时间4月30日18：55，全球除中国以外地区累计确诊人数已突破300万，美国、西班牙和意大利三国的累计确诊人数已超147万例，美国的累积死亡病例已达59266例。

随着疫情的蔓延，有一个争论从未停歇——COVID-19流行期间，是否应让高血压患者停用肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（RAASi）？

目前已有研究证实，ACE2是新型冠状病毒（SARS-CoV-2）侵入人体的关键受体，而先前的试验数据显示，ACE抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体阻滞剂（ARB）在发挥降压作用时会上调ACE2水平，国内外医生及专家对高血压患者继续服用ACEI/ARB是否会增加COVID-19的严重性的担忧似乎并非“空穴来风”。

近期，《新英格兰医学杂志（NEJM）》在头条发布了一篇题为Renin–Angiotensin–AldosteroneSystem Inhibitors in Patients with Covid-19[1]的专题报道，文中就RAASi对人体ACE2水平和活性的不确定影响进行了详细讨论，并提出了另一种假设，即对肺部受损的患者，ACE2可能有益而非有害。

文章还提出了这样的担忧——在确诊或疑似COVID-19的高风险患者中，停用RAASi可能不仅无益，反而有害！

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高血压是中国患者最常见合并症，

但以此推论是否停药证据欠妥

会引起人们关注的起因，源自在疫情初期的报告中，新冠肺炎合并高血压的患者比例过高。在COVID-19大流行期间中国公布的几个病例报告中，样本量最大的研究（表1中标红研究）显示，在纳入的1099个患者中有15%的患者合并高血压，显著高于其他合并症的比例[2]。

然而15%的比例与中国此前报告的其他病毒性感染和普通人群中高血压患病率（45%）相比，并不算高。

表1：对中国新冠肺炎患者的临床资料进行流行病学调查的部分报告摘要

此外还有报道称，与轻症COVID-19患者相比，合并症（包括高血压）在重症、危重症、或死亡患者中更常见。这些合并症的治疗（包括使用RAASi）是否可能导致病情恶化令人担忧。

需要注意的是，尽管有关于既往使用RAASi增加ACE2的证据，但从上表的研究中可以看到，在中国的多项病例报告中并未详细统计患者服用ACEI/ARB治疗的情况，无法从数据中预测相关性。

基于人群的研究估计，在中国高血压的患者中，只有30％-40％的患者接受过降压治疗。而在这30%-40%接受降压治疗的患者中，单用或组合使用RAASi的比例也仅有25%-30％。鉴于此，至少在在中国人群中，此前接受过RAASi治疗的COVID-19患者比例可能只占一小部分。

因此，若想说明使用RAASi（包括ACEI/ARB）治疗合并症与增加COVID-19的严重性的关系，需要具体的数据、强有力的结果来证明。

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RAASi对人类ACE2的影响

尚无定论，停药或适得其反

RAAS的组织特异性和循环成分构成了一个复杂的调节肽和反调节肽的交叉网络（如图）。而ACE2作为一种关键的反调节酶，可将血管紧张素II降解为血管紧张素-（1-7），从而减弱其对血管收缩、钠潴留和纤维化的影响。

图1：SARS-CoV-2与RAAS的相互作用。图注：SARS-CoV-2在与其功能受体ACE2结合后进入细胞（主要是II型肺细胞），病毒复合体内吞后，表面ACE2进一步下调，导致血管紧张素II未产生对抗积聚。RAAS的局部激活可能介导病毒感染引起的肺损伤反应。

尽管血管紧张素II是ACE2的主要底物，但该酶也会将血管紧张素I裂解为血管紧张素（1–9）并参与其他肽的水解。在人体研究中，来自15个器官的组织样本显示ACE2广泛表达，其中包括心脏和肾脏，以及在SARS-CoV-2的主要靶细胞（同时也是主要损伤部位）的肺泡上皮细胞。但在正常情况下，可溶性ACE2的循环水平较低，其在肺中的功能作用似乎相对较小，仅在某些临床状态下可能会上调。

由于ACEI和ARB对血管紧张素II（ACE2的主要底物）具有不同的作用，它们对ACE2水平和活性的影响可能也会有所不同。尽管ACE和ACE2在结构上具有同源性，但它们的酶活性位点却截然不同。此前的临床研究结果发现，使用ACEI不会直接影响ACE2的活性。但目前RAASi对人类ACE2表达的影响研究很少，在使用ACEI（卡托普利）进行初始治疗的高血压患者，血管紧张素-（1–7）水平未受到影响；相反，在接受卡托普利单药治疗6个月后，血管紧张素-（1–7）水平有所增加。这些看似相互矛盾的数据表明，RAAS对通路调节的反应具有潜在的复杂性，不应假设所有RAASi对于ACE2的作用是一致的。

需要注意的是，尽管目前无法确定ACE2的药理作用是否会影响SARS-CoV-2的感染性，但在情况稳定的患者中停用RAASi反而可能带来隐患。目前的证据支持，Covid-19在合并基础性心血管疾病的尤其严重，许多患者在病程中会发生活跃的心肌损伤、心肌应激和心肌病。RAASi在保护肾脏和心肌方面已建立了优势，在高风险患者中停用RAAS可能有临床失代偿的风险。

停用用于高血压治疗的RAASi可能比停用用于指导治疗但可能与其他危险因素相关的RAASi风险更小。在稳定的门诊患者中，将RAASi转为另一种抗高血压治疗可能需要仔细随访，以免血压反弹。此外，选择等效剂量的降压疗法可能在实践中具有挑战性，且结果依赖于患者依从性的变化。

在降压治疗改变后，即使是短暂的血压不稳定，也会增加心血管疾病的风险。因此，对于需要应对可能存在的、Covid-19所导致的RAAS激活状态，以及所处地区血压水平普遍控制率较低（例如中国）的Covid-19患者，这可能是一个特别重要的考虑因素。

此外，对合并于慢性肾脏疾病（CKD）的患者中，停用RAASi或改用治疗药物的效果尚不确定。尽管在中国住院的Covid-19患者中CKD的报告率似乎较低（1％-3％），但在重症患者和其他地理区域的患者中患病率可能更高，且许多患者在患病期间会可能会发生不同程度的急性肾损伤。对于这些高危患者，建议根据血流动力学状态，肾功能和临床稳定性指导有关维持RAASi的个体化治疗决策。

总 结

根据现有证据，NEJM的观点认为，尽管RAASi对ACE2的作用，以及对Covid-19的严重程度的影响尚无定论，但对于情况稳定的、疑似或确诊Covid-19的患者，仍应继续使用RAASi（现有多个专业协会支持，见表2）。

表2：支持在情况稳定的COVID-19患者中，维持RAASi的声明列表

尽管会有其他数据进一步为Covid-19高危患者的治疗提供参考，但临床医生需要意识到：为了建立在不完整的实验证据的假设而产生的担忧，过早停止循证充足、行之有效的治疗方案可能会产生意想不到的后果。

参考文献：

[1]MuthiahVaduganathan，Orly Vardeny, Pharm.D， ThomasMichel，et al.Renin–Angiotensin–Aldosterone System Inhibitors in Patients with Covid-19.N Engl J Med2020; 382:1653-1659

[2]GuanW, Ni Z, Hu Y, et al. Clinical characteristics of 2019 novel coronavirusinfection in China. N Engl J Med 2020.

原标题：《NEJM最新报告：新冠肺炎患者仍应继续使用RASSi，盲目停药不可取！》

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