Nat Med：首次发现基因组中预先存在的遗传基因可影响癌症扩散

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撰文：nagashi

在当今社会，饮食习惯、环境污染和寿命延长等复杂因素导致全世界范围内的癌症率呈现出逐年上升的态势。因此，世界各国政府每年划拨大量经费到肿瘤机制研究和药物开发上，然而，即便如此，人类目前对癌症晚期患者的治疗手段仍十分有限。

肿瘤组织具有侵袭和迁移能力，即从原发部位扩散到身体的其他部位，这也是晚期癌症之所以如此难以治愈的重要原因之一。增强对肿瘤侵袭能力的发生机制的研究，从而开发出针对性治疗方法是十分必要的。

近日，美国洛克菲勒大学的研究人员在国际顶尖医学期刊 Nature Medicine 上发表题为：Common germline variants of the human APOE gene modulate melanoma progression and survival 的研究论文。

这项研究发现，携带APOE4基因的肿瘤扩散的更慢，而携带APOE2基因的则扩散的更快，这项研究是首次发现人体基因组中预先存在的遗传基因可以影响未来恶性肿瘤的进展和生存结果。

黑色素瘤（Melanoma），是指有恶性变化的色素斑痣，由交界痣或混合痣性质的痣发展而来。2018年全球癌症统计数据显示，估计全球新发皮肤黑色素瘤病例超过28万例，更重要的是，黑色素瘤晚期患者死亡率极高，5年生存率仅5%-10%。

APOE是人体载脂蛋白之一，与脂蛋白的合成、分泌、加工和代谢有关，在人体的血液脂质代谢中发挥着重要的作用。研究表明，APOE基因的常见种系变异是神经退行性疾病和动脉粥样硬化的主要风险因素，但它们对癌症预后的影响尚不明确。

人类携带有三种不同版本的APOE基因：APOE2、APOE3和APOE4。在这项研究中，研究人员发现APOE4和APOE2变异对黑色素瘤的治疗分别是有利和不利的，而APOE3则介于两者之间。

小鼠实验表明携带APOE4基因的老鼠的肿瘤生长得最小，扩散得最少：与APOE2小鼠相比，表达人类APOE4等位基因的小鼠黑色素瘤的进展和转移速度有所降低，且APOE4小鼠抗肿瘤免疫活性增强。

T细胞耗竭实验表明，APOE基因型通过改变抗肿瘤免疫介导对黑色素瘤进展的影响。除此之外，与APOE2小鼠相比，在PD-1免疫检查点阻断治疗下，APOE4小鼠的预后也有所改善。

更重要的是，来自300多名人类黑色素瘤患者的遗传数据呼应了小鼠实验：与携带APOE2变异的黑色素瘤患者相比，携带APOE4变异的黑素瘤患者的生存率更高。并且，携带APOE4的黑色素瘤患者在一线治疗方案发生疾病进展后，采用抗PD-1免疫治疗的存活率也有所提高。

最后，研究团队通过一种正处于临床试验阶段的药物——RGX-104来提高APOE的表达，这在之前的研究证实可以增强抗肿瘤免疫。研究人员发现，这一方法在APOE4小鼠中显示出治疗效果，而在APOE2小鼠中则没有。

总而言之，这些研究发现表明，人体基因组中预先存在的遗传基因可以影响未来恶性肿瘤的进展和生存结果。因此，研究人员表示，以APOE基因型作为黑色素瘤预后和治疗反应的生物标志物进行前瞻性研究是十分必要的。

对此，研究的主要作者Sohail Tavazoie说道：“我们需要找到那些使病人面临生存风险的基因，并确定对他们最有效的治疗方法。”

但值得注意的是，来自其他研究的数据表明APOE变异可以增大阿尔兹海默症的患病风险，因此，针对APOE基因的治疗方法可能是一把双刃剑！研究团队表示后续他们会加大对这一方面的研究。

论文链接：

https://doi.org/10.1038/s41591-020-0879-3

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