从细菌耐药性到癌细胞抗药性，生存修罗场

文/陈根

我们常听闻细菌的耐药性，许多天然 / 人工合成的抗生素被投放入“战场”猴，细菌总会相应地寻找到对策来削弱抗生素的杀伤力。青霉素刚出现时，几十单位就可以救命，而现在可能几百万单位也很难产生效果。这就是细菌的耐药性。

事实上，令我们谈癌色变的癌细胞，也会对靶向疗法产生耐药性。靶向疗法通过干扰肿瘤生长所需的分子，抑制癌细胞生长，尽管靶向疗法十分先进，但科学家们发现，癌细胞会积累基因突变，避开靶向疗法，造成癌症进展和治疗失败。

近日，在国际期刊《科学》杂志上的一项新研究针对于癌细胞的耐药性开辟新的抗癌策略。为了揭示影响癌症耐药性的潜在因素，澳大利亚加文医学研究所等机构参与的团队分析了癌症患者接受靶向治疗前后的活检样本。研究发现，已接受靶向治疗的患者癌细胞比治疗前样本表现出更高水平DNA（脱氧核糖核酸）损伤。

研究人员解释说，暴露于靶向疗法的癌细胞产生随机基因变异几率显著高于未接触抗癌药的癌细胞，这一机制被称为“应激诱导突变”，黑色素瘤、胰腺癌、乳腺癌等多种癌症都能利用该机制发展抗药性。

研究揭示，雷帕霉素靶蛋白（MTOR）在癌细胞“应激诱导突变”中发挥了关键作用。这种蛋白质就像一个压力传感器，当正常细胞遇到环境压力时，它可以告诉细胞停止生长；而当癌细胞遭遇抗癌疗法时，它会改变与癌细胞DNA复制和修复相关的基因表达，例如将负责DNA复制的聚合酶从“高保真”状态变得容易“出错”。这就导致癌细胞出现更多基因变异，并最终助长其抗药性。

这类基因变异可以改变某些蛋白质的形状，从而让锁定这些蛋白质的靶向抗癌药失效。此外，提升基因复制过程中的错误发生率只是暂时的，癌细胞发展出抗药性后就会回到正常的高质量DNA复制过程，以确保自身生存。值得一提的是，尽管增加的基因突变率提高了癌细胞产生耐药性的可能性，但它也随机破坏了细胞其他部分，这会对癌细胞自身产生有害影响。

既然癌细胞可以通过增加DNA复制错误来适应抗癌疗法，那么针对这个过程可以改善抗癌疗法吗？这一想法很快在动物实验中得到了验证。

研究人员在胰腺癌小鼠模型中测试了一种药物组合。他们将抗癌药物帕博西尼（palbociclib）与rucaparib联合使用，后者是一种可选择性针对DNA修复受损细胞的药物。结果显示，与单独使用帕博西尼相比，联合用药取得了更好的效果：肿瘤在30天内的生长减少近60％，小鼠的总生存期也更长。

这一发现也开辟了潜在的新策略，预防癌症中的应激诱变，或是让原来产生耐药性的疗法更有效。