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石正丽等团队开发出新冠小鼠动物模型，疫苗难题逐渐攻克

2020-06-16 19:05

来源：澎湃新闻·澎湃号·湃客

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近日，北京的几起突发病例让许多人担心起来：第二波疫情是不是开始爆发了？由此看来，在世界范围内想要控制疫情还是要靠疫苗。有了疫苗以后，针对疫情的防控策略也能更有弹性。任何的防控措施都要平衡成本和效益。没有疫苗的情况下，更容易高估风险，同时也会加大社会成本。但是，现在一直缺乏动物模型，这严重阻碍了药物及疫苗的研发。

图片来源：网络

研制疫苗，有几个关键步骤：

第一步，要找到疫苗的核心成分，也就是抗原（病原体）；

第二，要确定病原体的呈现手段，从而让它进到人体发挥效果，灭活、腺病毒载体等都属于呈现手段的一种；

第三，对于疫苗是否安全有效可控，要有很好的评价体系，刚开始不能直接拿人体做试验。

在科学研究中，需要建立具有人类新冠肺炎模拟表现的动物模型，也就是找到对新冠病毒敏感的动物。研究发现，在相关动物实验中，猴子、雪貂会感染新冠病毒，而小鼠不感染，原因在于小鼠体内没有ACE2。

ACE2是一种血管紧张素转化酶，新冠病毒刺突蛋白正是借其进入人体细胞。科学家通过转基因的方式，将这个特殊物质移植到小鼠体内，小鼠也能感染新冠病毒了。不过，转基因小鼠的繁殖比较慢，要等着小鼠一代一代扩增。尤其是疫苗试验刚开始的时候，全国也就数百只小鼠，现在情况有好转，但依然供不应求。

有人会说，猴子能感染，数量也多，为什么不直接用猴子？这是因为猴子很大，能保证生物安全的饲养空间不足，无法大规模做实验。而且，除了数量短缺，实验动物的质量也存在不足。

理想的动物模型应该能完全模拟人的感染，有两个标准，一是能感染，二是有人类患者身上所观察到的所有特征。问题是，转基因小鼠、猴子、雪貂都能感染病毒，但并不能完整模拟人的症状。比如，人感染了病毒，分为轻型、普通型、重型、危重型病例。而动物感染后，很少出现重型、危重型病例。

2020年6月10日，，华盛顿大学医学院Michael S. Diamond团队在Cell在线发表题为“A SARS-CoV-2 infection model in mice demonstratesprotection by neutralizing antibodies”的研究论文，该研究通过鼻内给药将编码人ACE2的复制缺陷型腺病毒转导到BALB/ c小鼠中，并在肺组织中建立了受体表达。hACE2转导的小鼠被SARS-CoV-2高效感染，这导致肺部病毒滴度高，肺部病理和体重减轻。

而早在5月21日，中科院武汉病毒所石正丽及杨兴娄共同通讯在Cell 在线发表题为“Pathogenesisof SARS-CoV-2 in transgenic mice expressing human angiotensin-converting enzyme2”的研究论文，该研究成功开发了SARS-CoV-2 hACE2转基因小鼠（在C3B6小鼠中为HFH4-hACE2）感染模型。最后，该研究表明预先暴露于SARS-CoV-2可以保护小鼠免受严重的肺炎的侵害。该结果表明，hACE2小鼠将成为测试潜在疫苗和治疗剂的有价值的工具。

2020年5月7日，北京协和医学院秦川及中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所武桂珍共同通讯在Nature在线发表题为“The pathogenicity of SARS-CoV-2 in hACE2 transgenicmice”的研究论文，该研究使用感染SARS-CoV-2的hACE2转基因小鼠研究病毒的致病性。在感染SARS-CoV-2的hACE2小鼠中观察到了体重减轻和病毒在肺中复制。典型的组织病理学是间质性肺炎等现象。在具有SARS-CoV-2感染的野生型小鼠（没有转hACE2的小鼠）中未发现该现象。该研究阐明了hACE2小鼠中SARS-CoV-2的致病性，并满足了Koch的假设，该小鼠模型可促进针对SARS-CoV-2的疗法和疫苗的开发。